(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-05-27
(54)【発明の名称】びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための抗ＣＤ７９Ｂイムノコンジュゲートを使用する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240520BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240520BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240520BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240520BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20240520BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240520BHJP
A61K 47/65 20170101ALI20240520BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240520BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240520BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240520BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 L
A61P35/02
A61K39/395 D
A61K45/00
A61P37/06
A61K38/08
A61K47/68
A61K47/65
A61K39/395 N
A61K31/454
A61P43/00 121
C12N15/13 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023569796
(86)(22)【出願日】2022-05-11
(85)【翻訳文提出日】2023-11-22
(86)【国際出願番号】 US2022072267
(87)【国際公開番号】W WO2022241446
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/187,858
(32)【優先日】2021-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ヒラタ， ジェイミー ハルエ
(72)【発明者】
【氏名】ムシック， リサ リネア
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076CC27
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF34
4C084AA02
4C084AA22
4C084BA01
4C084BA10
4C084BA16
4C084BA23
4C084BA41
4C084BA42
4C084DC50
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB081
4C084ZB271
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085AA25
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC22
4C086GA07
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB08
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
本明細書に提供されるのは、免疫調節剤（例えばレナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばオビヌツズマブ又はリツキシマブ）と組み合わせて抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むイムノコンジュゲートを使用して、Ｂ細胞増殖性疾患（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫「ＤＬＢＣＬ」）を治療する方法である。
【選択図】図７
【特許請求の範囲】
【請求項1】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、ヒトに対して、有効量の：
（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲートと、
（ｂ）免疫調節剤と、
（ｃ）抗ＣＤ２０抗体と
を投与することを含み、
ヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、少なくとも完全寛解を達成する、方法。
【請求項2】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、完全寛解を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の全体応答を達成する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の完全寛解を達成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、客観的奏功を達成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
イムノコンジュゲートが、ポラツズマブベドチンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
免疫調節剤が、レナリドミドである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
ポラツズマブベドチンが約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドが約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが、誘導期中に２８日サイクルで投与され：
ポラツズマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
レナリドミドは、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
任意選択的に、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む、
請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが逐次的に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項１５～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
レナリドミド及びリツキシマブが、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中にさらに投与される、請求項１５～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
レナリドミドが、約１０ｍｇの用量で、強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される、
請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
レナリドミドが、強化期中に最大６カ月間投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
リツキシマブが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項29】
レナリドミド及びリツキシマブが、強化期中に逐次的に投与される、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
レナリドミドが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、ヒトに対して、有効量の：
（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲートと、
（ｂ）免疫調節剤と、
（ｃ）抗ＣＤ２０抗体と
を投与することを含み、
ヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始後少なくとも約４ヶ月以内に疾患の進行を示さない、方法。
【請求項32】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、完全寛解を達成する、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の全体応答を達成する、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項34】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の完全寛解を達成する、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、客観的奏功を達成する、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
ヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
ヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、請求項３１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
イムノコンジュゲートが、ポラツズマブベドチンである、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
免疫調節剤が、レナリドミドである、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
ポラツズマブベドチンが約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドが約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが、誘導期中に２８日サイクルで投与され：
ポラツズマブベドチンが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
レナリドミドが、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
任意選択的に、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む、
請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが逐次的に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する、請求項４５～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項４５～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
レナリドミド及びリツキシマブが、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中にさらに投与される、請求項４５～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
レナリドミドが、約１０ｍｇの用量で、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、強化期中の隔月の１日目に、静脈内投与される、
請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
レナリドミドが、強化期中に最大６カ月間投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
リツキシマブが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項59】
レナリドミド及びリツキシマブが、強化期中に逐次的に投与される、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
レナリドミドが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトに対して、有効量の：
（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは、２と５との間である］を有するイムノコンジュゲートと、
（ｂ）レナリドミドと、
（ｃ）リツキシマブと
を投与することを含み、
イムノコンジュゲートが約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドが約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
ヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、少なくとも完全寛解を達成する、方法。
【請求項62】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、完全寛解を達成する、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、最良の全体応答を達成する、請求項６１又は６２に記載の方法。
【請求項64】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、最良の完全寛解を達成する、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、客観的奏功を達成する、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
ヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項６１～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
ヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項６１～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
ｐが、３と４との間である、請求項６１～６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項６１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
イムノコンジュゲートが、ポラツズマブベドチンである、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが、誘導期中に２８日サイクルで投与され：
ポラツズマブベドチンが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
レナリドミドが、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
任意選択的に、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む、
請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが逐次的に投与される、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する、請求項７２～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する、請求項７２～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項７２～８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
レナリドミド及びリツキシマブが、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中にさらに投与される、請求項７２～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
レナリドミドが、約１０ｍｇの用量で、強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される、
請求項８２に記載の方法。
【請求項84】
レナリドミドが、強化期中に最大６カ月間投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
リツキシマブが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される、請求項８３又は８４に記載の方法。
【請求項86】
レナリドミド及びリツキシマブが、強化期中に逐次的に投与される、請求項８２～８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
レナリドミドが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項88】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトに対して、有効量の：
（ａ）ポラツズマブベドチンと、
（ｂ）レナリドミドと、
（ｃ）リツキシマブと
を、誘導期中に２８日サイクルで投与することを含み、
誘導期中に、ポラツズマブベドチンが約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドが約２０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
ヒトが、誘導期中又は誘導期後に、完全寛解を達成する、
方法。
【請求項89】
誘導期が、少なくとも６回の２８日サイクルを含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
ポラツズマブベドチンが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
レナリドミドが、約２０ｍｇの用量で、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される、
請求項８８又は８９に記載の方法。
【請求項91】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが逐次的に投与される、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される、請求項９１に記載の方法。
【請求項93】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する、請求項８８～９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項94】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する、請求項８８～９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項95】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する、請求項８８～９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項96】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する、請求項８８～９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項97】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項８８～９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項98】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項８８～９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項99】
ヒトが、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する、請求項８８～９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項100】
誘導期に強化期が続き、強化期中に、レナリドミドが約１０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項８８～９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
レナリドミドが、約１０ｍｇの用量で、強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される、
請求項１００に記載の方法。
【請求項102】
レナリドミドが、強化期中に最大６カ月間投与される、請求項１００又は１０１に記載の方法。
【請求項103】
リツキシマブが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される、請求項１００～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項104】
レナリドミド及びリツキシマブが、強化期中に逐次的に投与される、請求項１００～１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
レナリドミドが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項106】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする複数のヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、ヒトに対して、有効量の：
（ａ）ポラツズマブベドチンと、
（ｂ）レナリドミドと、
（ｃ）リツキシマブと
を、誘導期中に２８日サイクルで投与することを含み、
誘導期中に、ポラツズマブベドチンが約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドが約２０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
複数のヒトのうちの少なくとも約２５％が、誘導期中又は誘導期後に、完全寛解を達成する、
方法。
【請求項107】
誘導期が、少なくとも６回の２８日サイクルを含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項108】
ポラツズマブベドチンが、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、
レナリドミドが、約２０ｍｇの用量で、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される、
請求項１０６又は１０７に記載の方法。
【請求項109】
ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブが逐次的に投与される、請求項１０６～１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項110】
各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項111】
複数のヒトのうちの少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％が、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する、請求項１０６～１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項112】
複数のヒトのうちの少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％が、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する、請求項１０６～１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項113】
複数のヒトのうちの少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％が、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する、請求項１０６～１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項114】
治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する、請求項１０６～１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項115】
完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である、請求項１０６～１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項116】
誘導期に強化期が続き、強化期中に、レナリドミドが約１０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１０６～１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項117】
レナリドミドが、約１０ｍｇの用量で、強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、
リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される、
請求項１１６に記載の方法
【請求項118】
レナリドミドが、強化期中に最大６カ月間投与される、請求項１１６又は１１７に記載の方法。
【請求項119】
リツキシマブが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される、請求項１１６～１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項120】
レナリドミド及びリツキシマブが、強化期中に逐次的に投与される、請求項１１６～１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項121】
レナリドミドが、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項122】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１回の先行する治療法を受けたことがある、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項123】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも２回の先行する治療法を受けたことがある、請求項１～１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項124】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、抗ＣＤ２０抗体を含む化学免疫療法を含む、ＤＬＢＣＬに対する先行する治療法を受けたことがある、請求項１～１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項125】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、ＤＬＢＣＬに対する先行する骨髄移植を受けたことがある、請求項１～１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項126】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、ＤＬＢＣＬに対する先行するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法を適用されたことがある、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項127】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、適用されたＤＬＢＣＬに対する最初の先行する治療に対して抵抗性であったＤＬＢＣＬを有する、請求項１２２～１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項128】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、ＤＬＢＣＬに対する直近の先行する治療法に対して抵抗性であったＤＬＢＣＬを有する、請求項１２２～１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項129】
ＤＬＢＣＬが再発性／難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１～１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項130】
ＤＬＢＣＬが、抗ＣＤ２０抗体を含む少なくとも１つの先行する化学免疫療法レジメンによる治療後の、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである、請求項１～１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項131】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、高用量化学療法及び自家造血幹細胞移植による治療後に疾患の進行を経験した、請求項１２２～１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項132】
ＤＬＢＣＬが、ＣＤ２０陽性のＤＬＢＣＬである、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項133】
ＤＬＢＣＬが、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）陽性のリンパ腫である、請求項１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項134】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、自家造血幹細胞移植に適格でない、請求項１～１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項135】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫又は軟膜浸潤を有さない、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項136】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変を有する、請求項１～１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項137】
少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変が、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により評価して、その最大寸法が１．５ｃｍより大きい、請求項１３６に記載の方法。
【請求項138】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、先行する同種造血幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けたことがない、請求項１～１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項139】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、ＤＬＢＣＬへの無痛性疾患の形質転換の既往歴を有さない、請求項１～１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項140】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、グレード２以上の神経系疾患を有さない、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項141】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、０、１、又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項142】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、Ａｎｎ ＡｒｂｏｒステージＩＩＩ又はＩＶのＤＬＢＣＬを有する、請求項１～１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項143】
ヒト又は複数のヒトのうちのヒトが、３と５との間の国際予後指標を有するＤＬＢＣＬを有する、請求項１～１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項144】
請求項１～６０及び１２２～１４３のいずれか一項に記載の方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、その治療を必要とするヒトを治療するための、免疫調節剤及び抗ＣＤ２０抗体との組み合わせでの使用のための、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲートを含むキット。
【請求項145】
請求項６１～８８及び１２２～１４３のいずれか一項に記載の方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、その治療を必要とするヒトを治療するための、レナリドミド及びリツキシマブとの組み合わせでの使用のための、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは、２と５との間である］を有するイムノコンジュゲートを含むキット。
【請求項146】
ｐが、３と４との間である、請求項１４４又は１４５に記載のキット。
【請求項147】
抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１４４から１４６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項148】
請求項８８～１４３のいずれか一項に記載の方法に従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、その治療を必要とするヒトを治療するための、レナリドミド及びリツキシマブとの組み合わせでの使用のための、ポラツズマブベドチンを含むキット。
【請求項149】
ＤＬＢＣＬが、再発性／難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１４４～１４８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項150】
請求項１～６０及び１２２～１４３のいずれか一項に記載のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法における使用のための、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲート。
【請求項151】
抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、請求項１５０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項152】
請求項６１～８８及び１２２～１４３のいずれか一項に記載のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法における使用のための、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは、２と５との間である］を有するイムノコンジュゲート。
【請求項153】
ｐが、３と４との間である、請求項１５０～１５２のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項154】
抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１５０～１５３のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項155】
請求項８８～１４３のいずれか一項に記載のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法における使用のためのポラツズマブベドチン。
【請求項156】
ＤＬＢＣＬが、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである、請求項１５０～１５４のいずれか一項に記載の使用のためのイムノコンジュゲート、又は請求項１５５に記載の使用のためのポラツズマブベドチン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
［０００１］本出願は、２０２１年５月１２日に出願された米国仮出願第６３／１８７８５８号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
［０００２］ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される：コンピューター可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０５４０４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年５月４日、サイズ：６４ＫＢ）。
【0003】
発明の分野
［０００３］本開示は、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）と組み合わせて抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むイムノコンジュゲートを投与することにより、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法に関する。
【背景技術】
【0004】
［０００４］非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、世界で最も一般的な血液腫瘍であり、全体で１３番目に多いがんである（Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，６８：３９４－４２４）。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、ＮＨＬの浸潤性の高いサブタイプであり、全ＮＨＬ症例の約３２．５％を占める。ＤＬＢＣＬは、成熟Ｂ細胞に由来し、未治療の患者では生存期間中央値が１年未満である（Ｒｏｖｉｒａ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ，３７８：１３９６１４０７）。ＤＬＢＣＬ細胞の大部分は、細胞周期の開始及び分化において重要な膜抗原であるＣＤ２０を発現する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４－１４３３）。
【0005】
［０００５］ＤＬＢＣＬの第１選択治療は、多剤併用化学療法と組み合わせた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体による治療からなる（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ ２０１８；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ ｖｏｌ ５，ｅ２６４）。第１選択療法によって治癒しない患者に対しては、高用量化学療法とそれに続く自家幹細胞移植が長期寛解の第２の機会を提供する。年齢、併存症又は他の要因のために幹細胞移植に適格でない再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬ患者については、様々な化学免疫療法を含む種々の治療選択肢がある。しかしながら、これら化学免疫療法は、長期生存よりもむしろ緩和を目標として使用される傾向がある。Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ設定のために最近承認された治療には、ＣＡＲ－Ｔ療法及びベンダムスチン及びリツキシマブと組み合わせたポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが含まれる。
【0006】
［０００６］再発性ＤＬＢＣＬ患者の約半数は、難治性疾患のために第２選択療法に応答しない（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２８：４１８４４１９０）。難治性疾患又は虚弱のために幹細胞移植後に再発するか又は幹細胞移植に不適格である患者の転帰は不良である。加えて、年齢、併存症、又は他の要因のために、かなりの数の再発性／難治性患者が積極的治療法に不適格である。再発性又は難治性ＤＬＢＣＬに対する救済療法は、治療法に対する奏効率に関して有望な結果を示しているが、再発性又は難治性のＤＬＢＣＬ患者の長期生存は依然として限定的である（Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ ８０：１２７－３２；Ｇｎａｏｕｉ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ １８：１３６３－６８；Ｍｏｕｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９８（１１）１７２６－３１）。
【0007】
［０００７］したがって、当技術分野では、再発性又は難治性のＤＬＢＣＬ患者における新しい治療アプローチが必要とされている。
【0008】
［０００８］特許出願及び公報を含む本明細書で引用されるすべての参照文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【発明の概要】
【0009】
［０００９］いくつかの態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法が提供され、この方法は、ヒトに対して、有効量の：（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲート、（ｂ）免疫調節剤、及び（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、ヒトは、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、少なくとも完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。いくつかの実施形態では、ヒトは、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。いくつかの実施形態では、ヒトは、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0010】
［００１０］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドは、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0011】
［００１１］いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、誘導期中に２８日サイクルで投与され，ポラツズマブベドチンは、各２８日サイクルの１日目に、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、レナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で経口投与され、リツキシマブは、各２８日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間が、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0012】
［００１２］いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中に、さらに投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、約１０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、強化期中の隔月の１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。
【0013】
［００１３］別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法が提供され、この方法は、ヒトに対して、有効量の：（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲート、（ｂ）免疫調節剤、及び（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み、ヒトは、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後少なくとも約４カ月以内に、疾患の進行を示さない。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間は、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。いくつかの実施形態では、ヒトは、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。いくつかの実施形態では、ヒトは、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0014】
［００１４］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドは、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0015】
［００１５］いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、誘導期中に２８日サイクルで投与され、ポラツズマブベドチンは、各２８日サイクルの１日目に、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、レナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で経口投与され、リツキシマブは、各２８日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間は、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0016】
［００１６］いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中に、さらに投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、約１０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、強化期中の隔月の１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。
【0017】
［００１７］別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法が提供され、方法は、ヒトに対して、有効量の：（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を有するイムノコンジュゲート、（ｂ）レナリドミド及び（ｃ）リツキシマブを投与することを含み、イムノコンジュゲートは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドは、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ヒトは、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、少なくとも完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブを用いた治中又は治療後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間は、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。いくつかの実施形態では、ヒトは、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。いくつかの実施形態では、ヒトは、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0018】
［００１８］いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。
【0019】
［００１９］いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、誘導期中に２８日サイクルで投与され、ポラツズマブベドチンは、各２８日サイクルの１日目に、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、レナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で経口投与され、リツキシマブは、各２８日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与され、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間は、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0020】
［００２０］いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中に、さらに投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、約１０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、強化期中の隔月の１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、強化期に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。
【0021】
［００２１］別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法が提供され、この方法は、ヒトに対して、有効量の：（ａ）ポラツズマブベドチン；（ｂ）レナリドミド；及び（ｃ）リツキシマブを、誘導期中に２８日サイクルで投与することを含み、誘導期中に、ポラツズマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドは、約２０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ヒトは、誘導期中又は誘導期後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチンは、各２８日サイクルの１日目に、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、レナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に、約２０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、各２８日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間は、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0022】
［００２２］いくつかの実施形態では、誘導期には強化期が続き、強化期中に、レナリドミドが約１０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブが約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、約１０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、強化期中の隔月の１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。
【0023】
［００２３］別の態様において、本明細書に提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする複数のヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であり、この方法は、ヒトに対して、有効量の：（ａ）ポラツズマブベドチン；（ｂ）レナリドミド；及び（ｃ）リツキシマブを、誘導期中に２８日サイクルで投与することを含み、誘導期中に、ポラツズマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドは、約２０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、複数のヒトのうちの少なくとも約２５％が、誘導期中又は誘導期後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも６回の２８日間サイクルを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチンは、各２８日サイクルの１日目に、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、レナリドミドは、各２８日サイクルの１～２１日目の各々に、約２０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、各２８日サイクルの１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドが、リツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される。いくつかの実施形態では、複数のヒトのうちの少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％が、６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、複数のヒトのうちの少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％が、６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、複数のヒトのうちの少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％が、６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の持続時間は、完全寛解、最良の完全寛解、客観的奏功、又は最良の全体応答の最初の発生時から評価して、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。
【0024】
［００２４］いくつかの実施形態では、誘導期には強化期が続き、強化期中に、レナリドミドは、約１０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、約１０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、強化期中の隔月の１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。
【0025】
［００２５］本明細書に提供される態様又は実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１つの先行する治療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも２つの先行する治療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、抗ＣＤ２０抗体を含む化学免疫療法を含む、ＤＬＢＣＬに対する先行する治療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、ＤＬＢＣＬに対する先行する骨髄移植を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、ＤＬＢＣＬに対する先行するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトに適用されたＤＬＢＣＬに対する最初の先行する治療に対して難治性であったＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、ＤＬＢＣＬに対する直近の先行する治療法に対して難治性であったＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、抗ＣＤ２０抗体を含んでいた少なくとも１つの先行する化学免疫療法レジメンによる治療後に、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、高用量化学療法及び自家造血幹細胞移植による治療後に、疾患の進行を経験した。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＣＤ２０陽性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）陽性のリンパ腫である。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、自家造血幹細胞移植に適格でない。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫又は軟骨膜浸潤を有さない。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により評価して、その最大寸法が１．５ｃｍより大きい。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、先行する同種造血幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けたことがない。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、ＤＬＢＣＬへの無痛性疾患の形質転換の既往歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、グレード２以上の神経系疾患を有さない。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、０、１、又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、Ａｎｎ ＡｒｂｏｒステージＩＩＩ又はＩＶを有するＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒト又は複数のヒトのうちのヒトは、３と５との間の国際予後指標を有するＤＬＢＣＬを有する。
【0026】
［００２６］別の態様において、本明細書に提供されるのは、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲートを含むキットであって、本明細書に提供される方法のいずれかにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、その治療を必要とするヒトを治療するために、免疫調節剤及び抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用されるキットである。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。
【0027】
［００２７］別の態様では、本明細書に提供されるのは、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を有するイムノコンジュゲートを含むキットであって、本明細書に提供される方法のいずれかにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、その治療を必要とするヒトを治療するために、レナリドミド及びリツキシマブと組み合わせて使用されるキットである。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。
【0028】
［００２８］別の態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される方法のいずれかにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、その治療を必要とするヒトを治療するための、レナリドミド及びリツキシマブと組み合わせて使用されるポラツズマブベドチンを含むキットである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。
【0029】
［００２９］別の態様において、本明細書に提供されるのは、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む超可変領域Ｈ１（ＨＶＲ－Ｈ１）と、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲートであり、本明細書に提供される方法のいずれかにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法における使用のための、イムノコンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。
【0030】
［００３０］別の態様では、本明細書に提供されるのは、式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を有するイムノコンジュゲートであって、
本明細書に記載される方法のいずれかによりびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法における使用のためのイムノコンジュゲートである。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。
【0031】
［００３１］別の態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される方法のいずれかによりびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法における使用のための、ポラツズマブベドチンである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性／難治性のＤＬＢＣＬである。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】［００３２］実施例１に記載される第Ｉｂ／ＩＩ相試験の試験設計の図である。Ｃ＝サイクル；ＣＲ＝完全寛解；Ｄ＝日目；ＤＬＢＣＬ＝びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＥＯＩ＝導入終了；Ｌｅｎ＝レナリドミド；ＰＯ＝経口；Ｐｏｌａ＝ポラツズマブベドチン；ＰＲ＝部分寛解；ＱＤ＝毎日；Ｑ２Ｍ＝２カ月毎；Ｒ＝リツキシマブ；ＲＰ２Ｄ＝推奨される第ＩＩ相用量；ＳＤ＝疾患の安定。
【図2】［００３３］実施例１に記載される第Ｉｂ／ＩＩ相試験の用量漸増期中に使用される３＋３用量漸増スキーマの図である。
【図3】［００３４］実施例１に記載される第Ｉｂ／ＩＩ相試験に使用される投薬レジメの概要を示す図である。
【図4】［００３５］実施例１及び２に記載される第Ｉｂ／ＩＩ相試験の試験設計の概要を示している。ＣＲ、完全寛解；ＩＶ、静脈内；Ｌｅｎ、レナリドミド；ＰＯ、経口；Ｐｏｌａ、ポラツズマブベドチン；ＰＲ、部分寛解；Ｒ、リツキシマブ；ＲＰ２Ｄ、推奨される第ＩＩ相用量。
【図5】［００３６］実施例２に記載される第Ｉｂ／ＩＩ相試験の一次分析における試験集団の概要を示している。ＲＰ２Ｄ＝推奨される第ＩＩ相用量。
【図6】［００３７］実施例２に記載される第Ｉｂ／ＩＩ相試験の一次分析において評価された患者について応答までの時間と応答の持続時間を示すスイムレーングラフである。中間応答は、Ｌｕｇａｎｏ基準（２０１４）に従ってＣＴにより評価された。ＥＯＩ応答は、修正版Ｌｕｇａｎｏ基準（２０１４）に従ってＰＥＴ－ＣＴにより評価された。
【図7】［００３８］無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプラン・マイヤー生存曲線を示している。
【発明を実施するための形態】
【0033】
［００３９］本明細書で使用される場合、「ポラツズマブベドチン」という用語は、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、ＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１、又はＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６を有する抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを指す。ポラツズマブベドチンは交換可能に、「ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ」、「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ」、「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」、又は「ＲＧ７５９６」とも呼ばれる。
【0034】
［００４０］本明細書に提供されるのは、個体（例えば、ヒト）におけるリンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬ）を治療するため又はその進行を遅らせるための方法であって、その個体に対して、有効量の抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えば、ポラツズマブベドチンとしても知られるｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０剤（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ等の抗ＣＤ２０抗体）を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、個体に対して、（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間（例えば、２と５との間又は３と４との間）である］を含むイムノコンジュゲート、（ｂ）免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び（ｃ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することにより、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬを有する個体を治療することを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、約１．４ｍｇ／ｋｇと約１．８ｍｇ／ｋｇとの間の用量で投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、約１．４ｍｇ／ｋｇと約１．８ｍｇ／ｋｇとの間の用量で投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ）は、約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、個体は、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）、又は完全寛解／完治（ＣＲ））の応答を達成する。
いくつかの実施形態では、個体は、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び抗ＣＤ２０抗体による治療中又は治療後に、客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、最良の部分寛解、又は完全寛解を達成する。
【0035】
Ｉ．一般的な技法
［００４１］本開示の実施は、別途指示がない限り、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を使用し、これらは当業者の技術範囲内である。このような技術は、文献、例えば、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，１９９４）；“Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ”（Ｐｅｒｂａｌ Ｂｅｒｎａｒｄ Ｖ．，１９８８）；“Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）に詳細に説明されている。
【0036】
ＩＩ．定義
［００４２］本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物又は生物学的系に限定されず、それらが言うまでもなく多様であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されたい。
【0037】
［００４３］本明細書及び特許請求の範囲において使用される単数形（「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」）は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、単数形の「分子」への言及は、任意選択的に、２つ以上のそのような分子等の組み合わせを含む。
【0038】
［００４４］本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」に続く値又はパラメーターへの言及は、その値又はパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【0039】
［００４５］本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むと理解されたい。
【0040】
［００４６］本明細書で使用される「ＣＤ７９ｂ」という用語は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ））、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来のいずれかの天然ＣＤ７９ｂを指す。本明細書では、ヒトＣＤ７９ｂは、「Ｉｇβ」、「Ｂ２９」、「ＤＮＡ２２５７８６」又は「ＰＲＯ３６２４９」とも呼ばれる。シグナル配列を含む例示的なＣＤ７９ｂ配列は、配列番号１に示される。シグナル配列を含まない例示的なＣＤ７９ｂ配列は、配列番号２に示される。「ＣＤ７９ｂ」という用語は、「完全長」の、未処理のＣＤ７９ｂ、並びに細胞内での処理から得られる任意の形態のＣＤ７９ｂを包含する。この用語は、ＣＤ７９ｂの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント、及びアイソフォームも包含する。本明細書に記載されるＣＤ７９ｂポリペプチドは、多様な源、例えばヒト組織型若しくは別の源等から単離されうるか、又は組み換え方法若しくは合成法によって調製されうる。「天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド」は、対応する自然由来のＣＤ７９ｂポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。このような天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチドは、自然から単離することができるか、又は組み換え方法若しくは合成法によって生成することができる。「天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド」という用語は、具体的には、特定のＣＤ７９ｂポリペプチド（例えば、細胞外ドメイン配列）の天然に存在する切頭型若しくは分泌型、天然に存在するバリアント形態（例えば、選択的スプライシング型）、及びポリペプチドの天然に存在する対立遺伝子バリアントを包含する。
【0041】
［００４７］本明細書で使用される「ＣＤ２０」は、ヒトＢリンパ球抗原ＣＤ２０（ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ－１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５、及びＬＦ５としても知られており；その配列は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースエントリＰ１１８３６によって特徴づけられる）を指し、プレＢリンパ球及び成熟Ｂリンパ球上に位置する約３５ｋＤの分子量を有する疎水性膜貫通タンパク質である。（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９）（１９８９ １１２８２－１１２８７，Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１９８８）２０８－１２，Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７（１９８８）１９７５－８０，Ｅｉｎｆｅｌｄ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．７（１９８８）７１１－７，Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２（１９８９）２５６０－８）。対応するヒト遺伝子は、ＭＳ４Ａ１としても知られる膜貫通４ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１である。この遺伝子は、膜貫通４Ａ遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴及び類似のイントロン／エクソンスプライス境界によって特徴づけられ、造血細胞及び非リンパ組織の間で固有の発現パターンを示す。この遺伝子は、Ｂ細胞の形質細胞への発達及び分化において役割を果たすＢリンパ球表面分子をコードする。このファミリーメンバーは、ファミリーメンバーのクラスターの中で１１ｑ１２に局在している。この遺伝子の選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする２つの転写バリアントをもたらす。
【0042】
［００４８］「ＣＤ２０」及び「ＣＤ２０抗原」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、細胞によって天然に発現されるか、又はＣＤ２０遺伝子でトランスフェクトされた細胞上で発現されるヒトＣＤ２０のいずれかのバリアント、アイソフォーム及び種ホモログを含む。ＣＤ２０抗原に対する本発明の抗体の結合は、ＣＤ２０を不活性化することにより、ＣＤ２０を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）の死滅を媒介する。ＣＤ２０を発現する細胞の死滅は、以下の機序の１つ又は複数により生じうる：細胞死／アポトーシス誘導、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ。当技術分野で認識されているＣＤ２０同義語には、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ－１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５、及びＬＦ５が含まれる。
【0043】
［００４９］用語「ＣＤ２０の発現」抗原は、細胞、例えば、Ｔ細胞又はＢ細胞におけるＣＤ２０抗原の有意なレベルの発現を示すことを意図している。一実施形態では、本発明の方法により治療される患者は、Ｂ細胞腫瘍又はがんに有意なレベルのＣＤ２０を発現する。「ＣＤ２０を発現するがん」を有する患者は、当技術分野で既知の標準的なアッセイによって決定することができる。例えば、ＣＤ２０抗原の発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）検出、ＦＡＣＳを使用して、又は対応するｍＲＮＡのＰＣＲベースの検出を介して測定される。
【0044】
［００５０］「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の総和の強度を指す。別途指示がない限り、本明細書で使用される「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当技術分野で既知の一般的な方法により測定することができる。結合親和性を測定するための特定の具体的及び例示的な実施形態を以下に記載する。
【0045】
［００５１］「親和性成熟」抗体は、変更を有さない親抗体と比較して、１つ又は複数の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ又は複数の変更を有し、そのような変更は、抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす。
【0046】
［００５２］本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むがこれらに限定されない種々の抗体構造を包含する。
【0047】
［００５３］「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部分を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖状抗体、単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
【0048】
［００５４］参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原に対する結合を５０％以上ブロックする抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原に対する結合を５０％以上ブロックする。例示的な競合アッセイが本明細書に提供される。
【0049】
［００５５］「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。
【0050】
［００５６］「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が特定の源又は種に由来し、重鎖及び／又は軽鎖の残りの部分が異なる源又は種に由来する抗体を指す。
【0051】
［００５７］抗体の「クラス」は、その重鎖が有する定常ドメイン又は定常領域の種類を指す。抗体には、５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けられうる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【0052】
［００５８］「抗ＣＤ７９ｂ抗体」又は「ＣＤ７９ｂに結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ７９ｂの標的化において診断剤及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＣＤ７９ｂに結合することのできる抗体を指す。好ましくは、無関係な非ＣＤ７９ｂタンパク質に対する抗ＣＤ７９ｂ抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、ＣＤ７９ｂに対する抗体の結合の約１０％未満である。一部の実施態様では、ＣＤ７９ｂに結合する抗体の解離定数（Ｋｄ値）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭである。一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、異なる種に由来するＣＤ７９ｂ間で保存されているＣＤ７９ｂのエピトープに結合する。
【0053】
［００５９］本発明による用語「抗ＣＤ２０抗体」は、抗体がＣＤ２０の標的化において診断剤及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＣＤ２０に結合することのできる抗体を指す。好ましくは、無関係な非ＣＤ２０タンパク質に対する抗ＣＤ２０抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、ＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。一部の実施態様において、ＣＤ２０に結合する抗体の解離定数（Ｋｄ値）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭである。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種に由来するＣＤ２０間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。
【0054】
［００６０］「単離された」抗体は、その天然環境の成分から分離されたものである。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣ）法によって決定して、純度が９５％又は９９％より大きくなるまで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」とも呼ばれうる。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」とも呼ばれうる。これらドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含む。
【0055】
［００６１］「抗ＣＤ７９ｂ抗体をコードする単離された核酸」は、抗体の重鎖及び軽鎖（又はそれらの断片）をコードする１つ又は複数の核酸分子を指し、それには、単一のベクター又は別個のベクター内のそのような１つ以上の核酸分子が含まれ、そのような１つ以上の核酸分子は、宿主細胞内の１つ又は複数の場所に存在する。
【0056】
［００６２］本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集合から得られる抗体を指し、すなわち、集合を構成する個々の抗体が、同一である、及び／又は同じエピトープに結合するが、但し、例えば、天然に存在する変異又はモノクローナル抗体調製物の製造中に生じる変異を含む、通常少量で存在する可能な変異抗体を除く。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を一般に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象とする。したがって、修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の製造を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明により使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない様々な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのこのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
【0057】
［００６３］「ネイキッド抗体」は、異種の部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的製剤中に存在してもよい。
【0058】
［００６４］「天然抗体」は、多様な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合している２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重鎖ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）と、それに続く３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）とを有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）と、それに続く１つの定常軽（ＣＬ）ドメインとを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つのタイプのいずれかに割り当てることができる。
【0059】
［００６５］本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語には、天然配列Ｆｃ領域及び変異Ｆｃ領域が含まれる。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもしてなくてもよい。本明細書で別途指示のない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されている、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
【0060】
［００６６］「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、通常、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、通常、ＶＨ（又はＶＬ）中に以下の配列：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４で現れる。
【0061】
［００６７］本明細書の目的のために、「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はそれは、アミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
【0062】
［００６８］「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【0063】
［００６９］「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養物」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、外因性の核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これには、継代数に関係なく、一次形質転換細胞及びそれに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸の含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよく、変異を含んでいてもよい。元の形質転換細胞においてスクリーニング又は選択されたものと同じ機能又は生物活性を有する変異子孫が、本明細書に含まれる。
【0064】
［００７０］「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により生成された抗体、又はヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体コード化配列を利用した非ヒト源由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。
【0065】
［００７１］「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬフレームワーク配列又はＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。通常、ヒト免疫グロブリンＶＬ配列又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。通常、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３におけるサブグループである。一実施形態では、ＶＬについて、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ．におけるサブグループカッパＩである。一実施形態では、ＶＨについて、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａにおけるサブグループＩＩＩである。
【0066】
［００７２］「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＨＶＲ（例えばＣＤＲ）のすべて又は実質的にすべてが、非ヒト抗体に対応し、ＦＲのすべて又は実質的にすべてが、ヒト抗体に対応する。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含みうる。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化した抗体を指す。
【0067】
［００７３］本明細書で使用される用語「超可変領域」又は「ＨＶＲ」は、配列が超可変である、及び／又は構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。通常、天然４鎖抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）、計６つのＨＶＲを含む。ＨＶＲは、通常、超可変ループ由来及び／又は「相補性決定領域」（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、後者は、最も高い配列可変性を有する、及び／又は抗原認識に関与している。例示的な超可変ループは、（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）に生じる（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。例示的なＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、及びＣＤＲ－Ｈ３）は、Ｌ１の２４－３４、Ｌ２の５０－５６、Ｌ３の８９－９７、Ｈ１の３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－６５、及びＨ３の９５－１０２に存在する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））。ＶＨにおけるＣＤＲ１を除き、ＣＤＲは、通常、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。ＣＤＲは、「特異性決定領域」、又は「ＳＤＲ」も含み、それは、抗原と接触する残基である。ＳＤＲは、略称（ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ－）ＣＤＲ、又はａ－ＣＤＲと呼ばれるＣＤＲの領域内に含まれる。例示的なａ－ＣＤＲ（ａ－ＣＤＲ－Ｌ１、ａ－ＣＤＲ－Ｌ２、ａ－ＣＤＲ－Ｌ３、ａ－ＣＤＲ－Ｈ１、ａ－ＣＤＲ－Ｈ２及びａ－ＣＤＲ－Ｈ３）は、アミノ酸残基Ｌ１の３１－３４、Ｌ２の５０－５５、Ｌ３の８９－９６、Ｈ１の３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－５８、及びＨ３の９５－１０２に存在する。（Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）参照。）別途指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメインの他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書では、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａに従って番号付けされている。
【0068】
［００７４］「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に関与する抗体重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、通常、類似の構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照されたい）。単一のＶＨドメイン又はＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分でありうる。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、その抗原に結合する抗体由来のＶＨドメイン又はＶＬドメインを使用して単離し、相補的なＶＬドメイン又はＶＨドメインそれぞれのライブラリーをスクリーニングしてもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照。
【0069】
［００７５］「エフェクター機能」は、抗体のアイソタイプにより変わる、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、並びにＢ細胞活性化が含まれる。
【0070】
［００７６］「ＣＤ７９ｂポリペプチドバリアント」は、本明細書に開示される完全長天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを欠くＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを含む若しくは含まないＣＤ７９ｂポリペプチドの細胞外ドメイン、又は本明細書に開示される完全長ＣＤ７９ｂポリペプチド配列の他の任意の断片（完全長ＣＤ７９ｂポリペプチドの完全なコード配列の一部分のみを表す核酸によってコードされるもの等）と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する、本明細書で定義されるＣＤ７９ｂポリペプチド、好ましくは活性ＣＤ７９ｂポリペプチドを意味する。このようなＣＤ７９ｂポリペプチドバリアントには、例えば、１つ又は複数のアミノ酸残基が、完全長天然アミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端に付加されているか又は欠失しているＣＤ７９ｂポリペプチドが含まれる。通常、ＣＤ７９ｂポリペプチドバリアントは、本明細書に開示される完全長天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを欠くＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを含む又は含まないＣＤ７９ｂポリペプチドの細胞外ドメイン、又は本明細書に開示される完全長ＣＤ７９ｂポリペプチド配列の具体的に定義される他のいずれかの断片に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、代替的に少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を有するであろう。通常、ＣＤ７９ｂ変異ポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長、代替的に少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００アミノ酸長であるか、又はそれよりも長い。任意選択的に、ＣＤ７９ｂ変異ポリペプチドは、天然ＣＤ７９ｂポリペプチド配列と比較して、１つ以下の保存的アミノ酸置換、代替的に天然ＣＤ７９ｂポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下の保存的アミノ酸置換を有するであろう。
【0071】
［００７７］参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように配列を整列し、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、参照ポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的での整列は、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の完全長に対して最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列整列を行うための適切なパラメーターを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のために、アミノ酸配列同一性％の値は、配列比較コンピュータープログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータープログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であるか、又はそのソースコードからコンパイルされうる。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含む、ＵＮＩＸオペレーティングシステムでの使用のためにコンパイルされるべきである。すべての配列比較パラメーターは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
【0072】
［００７８］ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂとの対照での、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂとの対照での、特定のアミノ酸配列同一性％を有するか若しくは含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述することができる）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
［式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢとのプログラムの整列において同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂのアミノ酸残基の総数である］。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％と等しくないことが理解されるであろう。特に別途指定のない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性％の値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータープログラムを使用して、直前の段落に記載されるようにして得られる。
【0073】
［００７９］本明細書で使用される「ベクター」という用語は、それが連結された別の核酸を増殖させることのできる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造体としてのベクター、及びそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。一部のベクターは、それが作用可能に連結されている核酸の発現を誘導することができる。そのようなベクターは、本明細書で「発現ベクター」と呼ばれる。
【0074】
［００８０］「イムノコンジュゲート」は、細胞傷害性剤を含むがそれに限定されない、１つ又は複数の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。
【0075】
［００８１］本明細書に提供される式の文脈において、「ｐ」は、抗体当たりの薬物部分の平均数を指し、これは、例えば、抗体当たり約１から約２０個の薬物部分に及び、一部の実施形態では、抗体当たり１から約８個の薬物部分に及ぶ。本発明は、抗体当たりの平均薬物負荷が約２から約５、又は約３から約４（例えば、約３．４又は約３．５）である式Ｉの抗体－薬物化合物の混合物を含む組成物を含む。
【0076】
［００８２］本明細書で使用される「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止する、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤には、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物起源の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素といった毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）；並びに下記に開示される種々の抗腫瘍剤又は抗がん剤が含まれる。
【0077】
［００８３］「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。がんの例には、限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、及びメイグス症候群に関連する異常血管増殖が含まれる。より具体的な例には、限定されないが、再発性又は難治性ＮＨＬ、第１線の（ｆｒｏｎｔ ｌｉｎｅ）低悪性度ＮＨＬ、ステージＩＩＩ／ＩＶのＮＨＬ、化学療法抵抗性ＮＨＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病及び／又はリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病及び／又は前リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫及び／又はリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、節外性辺縁帯－ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、毛様細胞白血病、形質細胞腫及び／又は形質細胞骨髄腫、低悪性度／濾胞性リンパ腫、中間悪性度／濾胞性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫（濾胞性）、濾胞性リンパ腫（例えば、再発性／難治性濾胞性リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ：例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）、浸潤性ＮＨＬ（浸潤性の第１線のＮＨＬ及び浸潤性再発性ＮＨＬを含む）、自家幹細胞移植後に再発する、又は自家幹細胞移植に対して難治性のＮＨＬ、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度の小さな非切れ込み型細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、前駆（周辺）大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉症及び／又はセザリー症候群、皮膚（皮膚性）リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫が含まれる。
【0078】
［００８４］「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えばサル）、ウサギ及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれる。一部の実施形態では、個体又は対象は、ヒトである。
【0079】
［００８５］薬剤、例えば、薬学的製剤の「有効量」は、必要な投与量で及び必要な期間にわたって、所望の治療的又は予防的結果を達成するのに有効な量を指す。
【0080】
［００８６］用語「薬学的製剤」は、その中に含有される活性成分の生物活性が有効になることを可能にするような形態であって、製剤が投与される対象にとって許容できない毒性を有する他の成分を含まない調製物を指す。
【0081】
［００８７］「薬学的に許容される担体」は、対象にとって非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、限定されないが、バッファー、賦形剤、安定剤又は保存剤が含まれる。
【0082】
［００８８］本明細書で使用される「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及びその文法的な変形、例えば、「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、治療される個体の自然な経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に実施することができる。治療の望ましい効果には、限定されないが、遊離軽鎖の減少、疾患の発生又は再発の防止、症状の緩和、疾患のあらゆる直接的又は間接的病理学的帰結の縮小、疾患進行速度の低下、病状の改善若しくは緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、疾患の発症を遅延させるか、又は疾患の進行を遅らせるために使用される。
【0083】
［００８９］用語「ＣＤ７９ｂ陽性がん」は、表面上にＣＤ７９ｂを発現する細胞を含むがんを指す。いくつかの実施態様では、細胞表面におけるＣＤ７９ｂの発現は、例えば、免疫組織化学、ＦＡＣＳ等の方法においてＣＤ７９ｂに対する抗体を使用して決定される。代替的に、ＣＤ７９ｂ ｍＲＮＡの発現は、細胞表面におけるＣＤ７９ｂの発現と相関すると考えられ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びＲＴ－ＰＣＲ（定量的ＲＴ－ＰＣＲを含む）から選択された方法により決定することができる。
【0084】
［００９０］本明細書において使用される「と併せて」は、別の治療様式に追加された、１つの治療様式の適用を指す。したがって、「と併せて」は、個体に対する１つの治療様式の適用前、適用中、又は適用後の別の治療様式の適用を指す。
【0085】
［００９１］化学療法剤は、がんの治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミンを含むエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５ａ－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクズオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンωＩＩ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｉ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、エベロリムス、ソトラタウリン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジンアナログ；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類と、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体と、上記のうちの２つ以上の組み合わせ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、並びに５－ＦＵ及びロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）による治療レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸが含まれる。化学療法剤の追加の例には、ベンダムスチン（又はベンダムスチン－ＨＣｌ）（トレアンダ（登録商標））、イブルチニブ、レナリドミド、及び／又はイデラリシブ（ＧＳ－１１０１）が含まれる。
【0086】
［００９２］「化学療法剤」の追加の例には、がんの増殖を促進することのできるホルモンの効果を制御、低減、ブロック又は阻害するように作用し、しばしば全身性又は体全体の治療の形態である抗ホルモン剤が含まれる。それらはホルモン自体であってもよい。例には、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））等のエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制するか又は活動停止するように機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン及びトリプテレリン等の黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド及びビカルタミド等の他の抗アンドロゲン薬；並びに副腎におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））及びアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が含まれる。加えて、化学療法剤のそのような定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びに、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路（例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）等）における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンが含まれる。
【0087】
［００９３］いくつかの実施形態では、化学療法剤には、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラント等の抗エストロゲン剤；イマチニブ又はＥＸＥＬ－０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）等のＫｉｔ阻害剤；エルロチニブ又はセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン、ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブ及びラパチニウムジトシレート（ＥｒｂＢ－２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤、ＧＷ５７２０１６としても知られる）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
【0088】
［００９４］化学療法剤には、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ウブリツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。本開示の化合物又は薬剤と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子的に修飾された、ヒト配列のみの組み換え完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
【0089】
［００９５］「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに通例含まれる説明書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む説明書を指すために使用される。
【0090】
［００９６］「アルキル」は、ノルマル、２級、３級又は環状の炭素原子を含むＣ１－Ｃ１８炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－ＣＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）３である。
【0091】
［００９７］本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ８アルキル」基には、限定されないが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル、－ｎ－オクチル、－ｎ－ノニル及び－ｎ－デシルが含まれ、分枝Ｃ１－Ｃ８アルキルには、限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、２－メチルブチルが含まれ、不飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルには、限定されないが、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、－イソブチレニル（ｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｙｌ）、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、－アセチレニル、－プロピニル、－１－ブチニル、－２－ブチニル、－１－ペンチニル、－２－ペンチニル、－３－メチル－１ ブチニルが含まれる。Ｃ１－Ｃ８アルキル基は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ又は複数の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。
【0092】
［００９８］本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ１２アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ又は複数の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。
【0093】
［００９９］本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ６アルキル」基には、限定されないが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルが含まれ、分枝Ｃ１－Ｃ６アルキルには、限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、及び２－メチルブチルが含まれ、不飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルには、限定されないが、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、及び－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、及び３－ヘキシルが含まれる。Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、非置換であるか、又はＣ１－Ｃ８アルキル基について上述したように、１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【0094】
［０１００］本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ４アルキル」基には、限定されないが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチルが含まれ、分枝Ｃ１－Ｃ４アルキルには、限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチルが含まれ、不飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルには、限定されないが、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、及び－イソブチレニルが含まれる。Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、非置換であるか、又はＣ１－Ｃ８アルキル基について上述したように、１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【0095】
［０１０１］「アルコキシ」は、酸素に単独で結合したアルキル基である。例示的なアルコキシ基には、限定されないが、メトキシ（－ＯＣＨ３）及びエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。「Ｃ１－Ｃ５アルコキシ」は、１～５個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシ基は、アルキル基について上述したように、非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の基で置換されていてもよい。
【0096】
［０１０２］「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素のｓｐ２二重結合を有するノルマル、２級、３級又は環状炭素原子を含むＣ２－Ｃ１８炭化水素である。その例には、限定されないが：エチレン又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（－Ｃ５Ｈ７）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２二重結合を有する２～８個のノルマル、２級、３級又は環状炭素原子を含む炭化水素である。
【0097】
［０１０３］「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素のｓｐ三重結合を有するノーマル、２級、３級又は環状炭素原子を含むＣ２－Ｃ１８炭化水素である。その例には、限定されないが、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素、ｓｐ三重結合を有する２～８個のノルマル、二級、三級又は環状炭素原子を含む炭化水素である。
【0098】
［０１０４］「アルキレン」は、１～１８個の炭素原子の飽和、分岐又は直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指し、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する。典型的なアルキレンラジカルには、限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及び１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が含まれる。
【0099】
［０１０５］「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン」は、式－（ＣＨ２）１－１０－の直鎖飽和炭化水素基である。Ｃ１－Ｃ１０アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン及びデカレンが含まれる。
【0100】
［０１０６］「アルケニレン」は、２～１８個の炭素原子の不飽和、分岐又は直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指し、親アルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する。典型的なアルケニレンラジカルには、限定されないが、以下が含まれる：１，２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）。
【0101】
［０１０７］「アルキニレン」は、２～１８個の炭素原子の不飽和、分岐又は直鎖又は環状の炭化水素ラジカルを指し、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有するす。典型的なアルキニレンラジカルには、限定されないが、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロパギル（－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）、及び４－ペンチニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）が含まれる。
【0102】
［０１０８］「アリール」は、炭素環式芳香族基を指す。アリール基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれる。炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基は、非置換であってもよく、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ又は複数の基（式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される）で置換されてもよい。
【0103】
［０１０９］「Ｃ５－Ｃ２０アリール」は、炭素環式芳香族環に５から２０個の炭素原子を有するアリール基である。Ｃ５－Ｃ２０アリール基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれる。Ｃ５－Ｃ２０アリール基は、アリール基について上述したように置換又は非置換でありうる。「Ｃ５－Ｃ１４アリール」は、炭素環式芳香族環に５から１４個の炭素原子を有するアリール基である。Ｃ５－Ｃ１４アリール基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれる。Ｃ５－Ｃ１４アリール基は、アリール基について上述したように置換又は非置換でありうる。
【0104】
［０１１０］「アリーレン」は、２つの共有結合を有し、以下の構造に示されるようにオルト、メタ又はパラ配置でありうるアリール基である：
［式中、フェニル基は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない４個までの基で置換されてもよく、ここで、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される］。
【0105】
［０１１１］「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、及び２－ナフトフェニルエタン－１－イル等が含まれる。アリールアルキル基は、６から２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基の、アルカニル、アルケニル又はアルキニル基を含むアルキル部分は、１から６個の炭素原子であり、アリール部分は、５から１４個の炭素原子である。
【0106】
［０１１２］「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロアリールアルキル基には、限定されないが、２－ベンズイミダゾリルメチル、及び２－フリルエチル等が含まれる。ヘテロアリールアルキル基は６から２０個の炭素原子を含み、例えばヘテロアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル基を含むアルキル部分は１から６個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は５から１４個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択された１から３個のヘテロ原子である。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、３から７の環員を有する単環（２から６個の炭素原子）又は７から１０の環員を有する二環（４から９個の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択された１から３個のヘテロ原子）、例えば：ビシクロ［４，５］，［５，５］，［５，６］、又は［６，６］系でありうる。
【0107】
［０１１３］「置換アルキル」、「置換アリール」、及び「置換アリールアルキル」は、１つ又は複数の水素原子が各々独立して置換基で置き換えられている、アルキル、アリール、及びアリールアルキルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には、限定されないが、－Ｘ、－Ｒ、－Ｏ－、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ－、－ＮＲ２、－ＮＲ３、＝ＮＲ、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ３－、－ＳＯ３Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－ＰＯ－ ３、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＯ２ －、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２が含まれ、式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；各Ｒは、独立して、－Ｈ、Ｃ２－Ｃ１８アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１４複素環、保護基又はプロドラッグ部分である。上述のアルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基も、同様に置換されうる。
【0108】
［０１１４］「ヘテロアリール」及び「複素環」は、１つ又は複数の環原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄である環系を指す。ヘテロシクリルラジカルは、３から２０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子とを含む。複素環は、３から７の環員（２から６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子）を有する二環、例えば：ビシクロ［４，５］，［５，５］，［５，６］、又は［６，６］系でありうる。
【0109】
［０１１５］例示的な複素環は、例えば、ｉｎ Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ Ａ．，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８），ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ Ｃｈａｐｔｅｒｓ １，３，４，６，７，ａｎｄ ９；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）、特にＶｏｌｕｍｅｓ １３，１４，１６，１９，ａｎｄ ２８；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される。
【0110】
［０１１６］複素環の例には、限定ではなく例として、ピリジル、ジヒドロイピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラン、ビス－テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ビス－テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニイル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、及びイサチノイルが含まれる。
【0111】
［０１１７］限定ではなく例として、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、若しくは６位、ピリダジンの３、４、５、若しくは６位、ピリミジンの２、４、５、若しくは６位、ピラジンの２、３、５、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの２、４、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの３、４、若しくは５位、アジリジンの２若しくは３位、アゼチジンの２、３、若しくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、若しくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、若しくは８位で結合される。さらにより典型的には、炭素結合複素環には、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、５－ピリジル、６－ピリジル、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、６－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、６－ピラジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル又は５－チアゾリルが含まれる。
【0112】
［０１１８］限定ではなく例として、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾ－ル又はβ－カルボリンの９位で結合される。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１－アジリジル、１－アゼテジル、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１－ピラゾリル及び１－ピペリジニルが含まれる。
【0113】
［０１１９］「Ｃ３－Ｃ８複素環」は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択される環炭素原子のうちの１から４個が独立してヘテロ原子で置換されている、芳香族又は非芳香族Ｃ３－Ｃ８炭素環を指す。Ｃ３－Ｃ８複素環の代表的な例には、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル及びテトラゾリルが含まれる。Ｃ３－Ｃ８複素環は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない７個までの基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。
【0114】
［０１２０］「Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ」は、複素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ８複素環基を指す。Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリロは、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない７個までの基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。
【0115】
［０１２１］「Ｃ３－Ｃ２０複素環」は、環炭素原子のうちの１から４個が、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群からのヘテロ原子で置換されている、芳香族又は非芳香族Ｃ３－Ｃ８炭素環を指す。Ｃ３－Ｃ２０複素環は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない７個までの基で置換されてもよく、式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
【0116】
［０１２２］「Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロ」は、複素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ２０複素環基を指す。
【0117】
［０１２３］「炭素環」は、単環としての３から７個の炭素原子又は二環としての７から１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和環を意味する。単環式炭素環は、３から６個の環原子、さらにより典型的には５又は６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５、５］、［５，６］若しくは［６，６］系として配置された７から１２個の環原子、又はビシクロ［５，６］若しくは［６，６］系として配置された９若しくは１０個の環原子を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
【0118】
［０１２４］「Ｃ３－Ｃ８炭素環」は、３、４、５、６、７又は８員の飽和又は不飽和の非芳香族炭素環式環である。代表的なＣ３－Ｃ８炭素環には、限定されないが、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１、３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル及び－シクロオクタジエニルが含まれる。Ｃ３－Ｃ８炭素環基は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ又は複数の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。
【0119】
［０１２５］「Ｃ３－Ｃ８カルボシクロ」は、炭素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ８炭素環基を指す。
【0120】
［０１２６］「リンカー」は、共有結合、又は抗体を薬物部分に共有結合させる原子の鎖を含む化学部分を指す。種々の実施態様では、リンカーは、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイルといった二価のラジカル、－（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ－といった部分、アルキルオキシ（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（例えばポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復単位；並びにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、及びカプロアミドを含む二価酸エステル及びアミドを含む。種々の実施形態では、リンカーは、バリン、フェニルアラニン、リジン、及びホモリジン等の１つ又は複数のアミノ酸残基を含むことができる。
【0121】
［０１２７］「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合せることができないという特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナー上に重ね合せることのできる分子を指す。
【0122】
［０１２８］「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【0123】
［０１２９］「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順の下で分離されうる。
【0124】
［０１３０］「エナンチオマー」は、互いに重ね合せることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【0125】
［０１３１］本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、接頭語ＤとＬ、又はＲとＳは、その１つ以上のキラル中心を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語ｄとｌ又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために用いられ、（－）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶ。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又は化学プロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。
【0126】
［０１３２］「脱離基」は、別の官能基によって置換することのできる官能基を指す。特定の脱離基は当技術分野で周知であり、その例には、限定されないが、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）及びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。
【0127】
［０１３３］「保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応する一方で、特定の官能性をブロック又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロック又は保護する、アミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基には、限定されないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）が含まれる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１又はその後の版を参照されたい。
【0128】
ＩＩＩ．方法
［０１３４］本明細書に提供されるのは、Ｂ細胞増殖性疾患（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする個体（ヒト個体）において、Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法であり、この方法は、個体に対して、有効量の：（ａ）細胞傷害性剤に連結したＣＤ７９ｂに結合する抗体を含むイムノコンジュゲート、及び（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、細胞傷害性剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤は、抗ＣＤ２０剤、例えば抗ＣＤ２０抗体である。
【0129】
［０１３５］いくつかの実施形態では、方法は、個体に対し、有効量の：（ａ）細胞傷害性剤に連結した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むイムノコンジュゲート（すなわち、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート），（ｂ）免疫調節剤、及び（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む。
【0130】
［０１３６］本明細書に提供されるのはまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であり、この方法は、有効量の：（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を含むイムノコンジュゲート、（ｂ）免疫調節剤、及び（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む。
【0131】
［０１３７］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、ｐは、２と７との間、２と６との間、２と５との間、３と５との間又は３と４との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．４である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチン（ＣＡＳ登録番号１３１３２０６４２６）である。
【0132】
［０１３８］いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミドである。
【0133】
［０１３９］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、オビヌツズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オファツムマブ、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、及び／又はイブリツモマブチウキセタンである。
【0134】
［０１４０］いくつかの実施形態では、本開示の方法のいずれかによる個体、例えば、ヒトの治療は、治療中又は治療後に（例えば、本明細書に記載される治療レジメン中又は同治療レジメン後に）、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）、又は完全奏効／完治（ＣＲ））の応答をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の方法のいずれかによる個体、例えば、ヒトの治療は、治療中又は治療後に（例えば、本明細書に記載される治療レジメン中又は同治療レジメン後に）、客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、最良の部分寛解、又は完全寛解をもたらす。客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、最良の部分寛解、完全寛解及び他の治療的応答に関する追加の詳細は、本明細書で以下に提供される。
【0135】
Ａ．投薬及び投与
［０１４１］本明細書に記載される治療方法のいずれかにおける使用のための本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート及び追加の治療剤（例えば、免疫調節剤及び抗ＣＤ２０剤）は、医学行動規範と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。この観点で考慮される因子には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医学専門家に既知の他の因子が含まれる。イムノコンジュゲートは、必ずしもそうである必要はないが、任意選択的に、問題の障害を防止又は治療するために現在使用されている１つ又は複数の薬剤とともに製剤化される。抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート及び追加の治療剤（例えば、免疫調節剤及び抗ＣＤ２０剤）の量、並びに共投与のタイミングは、治療される患者のタイプ（種、性別、年齢、体重等）及び状態と、治療される疾患又は状態の重症度に依存するであろう。抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート及び追加の治療剤（例えば、免疫調節剤及び抗ＣＤ２０剤）は、患者に対し、例えば、以下に記載される治療レジメンのいずれかにより、一度の治療で又は一連の治療にわたって、適切に共投与される。
【0136】
［０１４２］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）の投薬量は、約１．４～５ｍｇ／ｋｇ、１．４～４ｍｇ／ｋｇ、１．４～３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４～２．４ｍｇ／ｋｇ、又は１．４～１．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートの投薬量は、約１．４、１．５．，１．６．，１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０．，３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６及び／又は４．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの投薬量は、約１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの投薬量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの投薬量は、約２．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの投薬量は、約３．２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの投薬量は、約３．６ｍｇ／ｋｇである。方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ｑ３ｗで（すなわち、３週間に１回）投与される。方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ｑ４ｗで（すなわち、４週間に１回）投与される。方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、１カ月に１回投与される。方法のいずれかのいくつかの実施形態では、１カ月は２８日である。方法のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、２８日に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、静脈内注入を介して投与される。いくつかの実施形態では、注入を介して投与される投与量は、１用量当たり、約１ｍｇから約１，５００ｍｇの範囲である。代替的に、投薬範囲は、約１ｍｇから約１，５００ｍｇ、約１ｍｇから約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約２００ｍｇ、及び約１ｍｇから約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、注入を介して投与される投薬量は、１用量当たり、約１μｇ／ｍ２から約１０，０００μｇ／ｍ２の範囲である。代替的に、投薬範囲は、約１μｇ／ｍ２から約１０００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２から約８００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２から約６００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２から約４００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２から約５００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２から約３００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２から約２００μｇ／ｍ２、及び約１μｇ／ｍ２から約２００μｇ／ｍ２である。用量は、疾患の症状を軽減又は緩和するために、１日１回、１週間に１回、１週間に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１週間に１回未満、１ヶ月に１回、２８日に１回、又は間欠的に投与されうる。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートの投薬量は、１．８ｍｇ／ｋｇであり、各２８日サイクルの１日目に、又は各月の１日目に投与され、１カ月は２８日である。投与は、治療されているＢ細胞増殖性障害の腫瘍又は症状の寛解まで、開示された間隔のいずれかで継続しうる。そのような寛解又は軽減がそのような継続投与によって延長される場合、症状の寛解又は軽減が達成された後に投与を継続しうる。
【0137】
［０１４３］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ又はオビヌツズマブ）の投薬量は、約３００～１６００ｍｇ／ｍ２及び／又は３００～２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体の投薬量は、約３００、３７５、６００、１０００、又は１２５０ｍｇ／ｍ２及び／又は３００、１０００、又は２０００ｍｇのいずれかである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり、投与される投薬量は、３７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブであり、投与される投薬量は、１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ｑ３ｗで（すなわち、３週間毎に）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ｑ４ｗで（すなわち、４週間に１回）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、１カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、１カ月は２８日である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、２８日に１回投与される。いくつかの実施形態では、アフコシル化された抗ＣＤ２０抗体（好ましくは、アフコシル化されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体）の投薬量は、３から６週の投薬サイクルの１、８、１５日目に８００から１６００ｍｇ（一実施形態では、８００から１２００ｍｇ、例えば１０００ｍｇ）であり、次いで最大９回の３から４週の投薬サイクルの１日目に４００から１２００ｍｇ（一実施形態では、８００から１２００ｍｇ）の投薬量でありうる。いくつかの実施形態では、用量は、３週投薬スケジュールにおいて１０００ｍｇのフラット用量であり、場合によっては第２週に１０００ｍｇのフラット用量の追加サイクルが行われる。いくつかの実施形態では、リツキシマブの投薬量は、３７５ｍｇ／ｍ２であり、各月の１日目に、又は２カ月毎の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブの投薬量は、３７５ｍｇ／ｍ２であり、各２８日サイクルの１日目に、又は２カ月毎の１日目に投与され、１カ月は２８日である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、静脈内注入によって投与される。
【0138】
［０１４４］いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドの投薬量は、約５ｍｇと約１０ｍｇとの間、約１０ｍｇと約１５ｍｇとの間、又は約１５ｍｇと約２０ｍｇとの間である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドの投薬量は、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドの投薬量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドの投薬量は、約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドの投薬量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドの投薬量は、約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドの投薬量は、約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドは、例えば、カプセル（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇの免疫調節剤を含むカプセル）の形態で、経口投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドは、毎日（例えば、１日１回）投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドは、毎日（例えば、１日１回）、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇの用量で、治療レジメン、例えば、本明細書に記載される治療レジメンの各２８日サイクルの１～２１日目に投与されうる。いくつかの実施形態では、免疫調節剤、例えば、レナリドミドは、毎日（例えば、１日１回）、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇの用量で、治療レジメン、例えば、本明細書に記載される治療レジメン中、各月の１～２１日目に投与されうる。
【0139】
［０１４５］抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と１つ又は複数の追加の治療剤との併用療法のための例示的投薬レジメンは、約１．４～５ｍｇ／ｋｇの用量でｑ４ｗ投与される抗ＣＤ７９イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量でｑ４ｗ投与されるリツキシマブと、約１０～２０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目に（例えば、ｑ４ｗで１～２１日目の各々に）投与される免疫調節剤（例えば、レナリドミド）とを含む。抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と１つ又は複数の追加の治療剤との併用療法のための別の例示的投薬レジメンは、約１．４～５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日に１回（例えば、各２８日サイクルの１日目に）投与される抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で２８日に１回（例えば、各２８日サイクルの１日目に）投与されるリツキシマブと、約１０～２０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目に投与される免疫調節剤（例えば、レナリドミド）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、約１．４ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、又は４．０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、約２．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で投与される。
【0140】
［０１４６］抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と１つ又は複数の追加の治療剤との併用療法のための例示的投薬レジメンは、約１．４～５ｍｇ／ｋｇの用量でｑ４ｗ投与される抗ＣＤ７９イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量でｑ４ｗ投与されるオビヌツズマブと、約１０～２０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目に（例えば、ｑ４ｗで１～２１日目の各々に）投与される免疫調節剤（例えば、レナリドミド）とを含む。抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と１つ又は複数の追加の治療剤との併用療法のための別の例示的投薬レジメンは、約１．４～５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日に１回（例えば、各２８日サイクルの１日目に）投与される抗ＣＤ７９イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と、約１０００ｍｇの用量で２８日に１回（例えば、各２８日サイクルの１日目に）又は各２８日サイクルの１、８、及び１５日目に投与されるオビヌツズマブと、約１０～２０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目に投与される免疫調節剤（例えば、レナリドミド）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートは、約１．４ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、又は４．０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、約２．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で投与される。
【0141】
［０１４７］２つ以上の治療剤、例えば抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートと少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、免疫調節剤と抗ＣＤ２０剤）の投与に関する用語「共投与」、「共投与すること」、「組み合わせ」、又は「組み合わせて」は、２つ（又はそれより多い）別々の製剤としての、又は２つ以上の治療剤を含む単一の製剤としての、２つ以上の治療剤の投与を指す。別々の製剤が使用される場合、共投与は、同時に（すなわち、同じ時点で）又はいずれかの順序で逐次的に行うことができ、好ましくは、すべての活性剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間が存在する。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療剤は、同時に又は逐次的に共投与される。いくつかの実施形態では、すべての治療剤が逐次的に共投与されるとき、例えば、本明細書に記載される治療レジメンのいずれかにより、各薬剤の用量は、２回以上の別々の投与において同じ日に投与されるか、又は薬剤の１つが１日目に投与され、１つ以上の他の薬剤が翌日共投与される。
【0142】
［０１４８］本明細書に記載される治療方法のいずれかにおける使用のための、本明細書に提供されるイムノコンジュゲート（及びいずれかの追加の治療剤、例えば、免疫調節剤及び抗ＣＤ２０剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内、並びに局所治療に望ましい場合は病巣内投与を含む任意の適切な手段により、投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短期か又は長期かに部分的に依存して、任意の適切な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射により行うことができる。単回又は種々の時点での複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールが、本明細書で企図される。抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与されうる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えばレナリドミド）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートと抗ＣＤ２０抗体（オビヌツズマブ又はリツキシマブ等）とは、各々が静脈内注入を介して投与され、免疫調節剤（レナリドミド等）は経口投与される。有効量の抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート、免疫調節剤（例えばレナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばオビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、疾患、例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬの防止又は治療のために投与されうる。
【0143】
（ｉ）誘導期
［０１４９］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、誘導期中に投与される。「誘導期」は、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）が個体、例えば、ヒトに投与される治療の期間を指す。
【0144】
［０１５０］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、２８日サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回未満の完全な２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回と６回との間の（例えば、１、２、３、４、５、又は６回の）２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。
【0145】
［０１５１］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で最初の２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１、８、及び１５日目の各々に静脈内投与され；イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0146】
［０１５２］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で最初の２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１、８、及び１５日目の各々に静脈内投与され；イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0147】
［０１５３］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で最初の２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１、８、及び１５日目の各々に静脈内投与され；イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0148】
［０１５４］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で最初の２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１、８、及び１５日目の各々に静脈内投与され；イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0149】
［０１５５］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で最初の２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１、８、及び１５日目の各々に静脈内投与され；イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0150】
［０１５６］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で最初の２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で最初の２８日サイクルの１、８、及び１５日目の各々に静脈内投与され；イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0151】
［０１５７］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。
【0152】
［０１５８］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。
【0153】
［０１５９］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。
【0154】
［０１６０］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。
【0155】
［０１６１］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。
【0156】
［０１６２］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。
【0157】
［０１６３］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、少なくとも１回の２８日サイクルの間投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、又はそれよりも多い２８日サイクルの間投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、最大６回の２８日サイクルの間投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、６回の２８日サイクルの間投与される。
【0158】
［０１６４］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0159】
［０１６５］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0160】
［０１６６］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0161】
［０１６７］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0162】
［０１６８］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0163】
［０１６９］いくつかの実施形態では、誘導期中、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与され、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルの各々の１日目に静脈内投与される。
【0164】
［０１７０］例示的な誘導期の投薬及び投与スケジュールを以下の表Ａ～Ｌに示す。
表Ａ～Ｌ：例示的な誘導期の投薬及び投与スケジュール
【0165】
［０１７１］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、誘導期中、例えば、１番目、２番目、３番目、４番目、５番目、及び６番目の２８日サイクルにおいて逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）に先行して投与され、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、イムノコンジュゲート（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）に先行して投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、各２８日サイクルの１日目に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）に先行して投与され、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、イムノコンジュゲート（例えば、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）に先行して投与される。
【0166】
（ｉｉ）強化期
［０１７２］いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）はさらに、本明細書に記載される誘導期の後の、例えば、本明細書に記載される誘導期の最後の２８日サイクルの後の、例えば、本明細書に記載される誘導期の６番目の２８日サイクルの後の、強化期中に投与される。「強化期」は、誘導期に続く治療期を指す。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態では、誘導期と強化期とは、時間間隔で分離される。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期終了の少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約８週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約８週間後に開始する。
【0167】
［０１７３］いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、１カ月は２８日を含む。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、強化期中に、１、２、３、４、５、６カ月、又はそれよりも長期間のいずれかにわたり投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ）は、強化期の１カ月目から投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ）は、強化期の１、３、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。
【0168】
［０１７４］いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇの用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１０ｍｇの用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇの用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約１５ｍｇの用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇの用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、約２０ｍｇの用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、１カ月は２８日を含む。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、強化期中に、１、２、３、４、５、６カ月、又はそれよりも長期間のいずれかにわたり投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、強化期の１カ月目から投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、強化期の１、３、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。
【0169】
［０１７５］いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）と抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）とは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、強化期中に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）に先行して投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）は、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）に先行して投与される。
【0170】
［０１７６］例示的な強化期の投薬及び投与スケジュールを以下の表Ｍ～Ｒに示す。
表Ｍ～Ｒ：例示的強化期の投薬及び投与スケジュール
【0171】
Ｂ．例示的な治療レジメン
［０１７７］本明細書に記載されるか又は表Ａ～Ｌに示される例示的誘導期のいずれか１つに、本明細書に記載されるか又は表Ｍ～Ｒに示される例示的強化期のいずれか１つを続けることができる。
【0172】
［０１７８］いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする個体、例えば、ヒトにおけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための、本明細書に提供される方法は、（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を含むイムノコンジュゲートと、（ｂ）免疫調節剤と，（ｃ）抗ＣＤ２０抗体とを投与することを含む。
【0173】
［０１７９］いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする個体、例えば、ヒトにおけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫 を治療するための方法は、個体に対し、有効量の：
（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を含むイムノコンジュゲートと、（ｂ）免疫調節剤と，（ｃ）抗ＣＤ２０抗体とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ｐは、２と５との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．４である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【0174】
［０１８０］いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする個体、例えば、ヒトにおけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫 を治療するための方法は、個体に対し、有効量の：（ａ）式：
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を含むイムノコンジュゲート，（ｂ）免疫調節剤、及び（ｃ）抗ＣＤ２０抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．４である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
【0175】
［０１８１］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、免疫調節剤は、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、抗ＣＤ２０抗体は、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるリツキシマブである。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及びリツキシマブは、誘導期中に２８日サイクルで投与され、ここで：イムノコンジュゲートは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、免疫調節剤は、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回未満の完全な２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回と６回との間の（例えば、１、２、３、４、５、又は６回の）の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート、免疫調節剤、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、免疫調節剤がリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがイムノコンジュゲートに先行して投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤及びリツキシマブは、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中に、さらに投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、約１０ｍｇの用量で強化期中の各月の１～２１日目の各々に経口投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で強化期中の隔月の１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤とリツキシマブとは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。いくつかの実施形態では、強化期中の１カ月は、２８日を含む。いくつかの実施形態では、強化期は、導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態では、誘導期と強化期とは、時間間隔で分離される。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約８週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約８週間後に開始する。
【0176】
［０１８２］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤はレナリドミドである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチンは約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、レナリドミドは約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブは約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、誘導期中に２８日サイクルで投与され、ここで：ポラツズマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、レナリドミドは、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回未満の完全な２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回と６回との間の（例えば、１、２、３、４、５、又は６回の）の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、誘導期の６番目の２８日サイクル後の強化期中に、さらに投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、約１０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、強化期中の隔月の１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。いくつかの実施形態では、強化期中の１カ月は、２８日を含む。いくつかの実施形態では、強化期は、導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態では、誘導期と強化期とは、時間間隔で分離される。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約８週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約８週間後に開始する。
【0177】
［０１８３］いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする個体、例えば、ヒトにおけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫 を治療するための方法は、個体に対し、有効量の：（ａ）ポラツズマブベドチン、（ｂ）レナリドミド、及び（ｃ）リツキシマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、誘導期、例えば、本明細書に記載される誘導期中に、２８日サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回未満の完全な２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、１回と６回との間の（例えば、１、２、３、４、５、又は６回の）の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、誘導期は、６回の２８日サイクルを含む。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチンは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与され、レナリドミドは、約１０ｍｇと約２０ｍｇとの間の用量で各２８日サイクルの１～２１日目の各々に経口投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各２８日サイクルの１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン、レナリドミド、及びリツキシマブは、逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、各２８日サイクルの１日目に、レナリドミドがリツキシマブに先行して投与され、リツキシマブがポラツズマブベドチンに先行して投与される。いくつかの実施形態では、誘導期には強化期が続き、強化期中に、レナリドミドは、約１０ｍｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の各月の１～２１日目の各々に、約１０ｍｇの用量で経口投与され、リツキシマブは、強化期中の隔月の１日目に、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中に最大６カ月間投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミド及びリツキシマブは、強化期中に逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、レナリドミドは、強化期中の１カ月目、３カ月目、及び５カ月目の各々の１日目に、リツキシマブに先行して投与される。いくつかの実施形態では、強化期中の１カ月は、２８日を含む。いくつかの実施形態では、強化期は、導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態では、誘導期と強化期とは、時間間隔で分離される。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の最後のサイクルの１日目の約８週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約７、約８、又は約９週間後に開始する。いくつかの実施形態では、強化期は、誘導期の６番目の２８日サイクルの１日目の約８週間後に開始する。
【0178】
Ｃ．応答
［０１８４］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、少なくとも部分寛解（ＰＲ）（例えば、少なくともＰＲ又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、完全寛解（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始後少なくとも約４カ月以内に、疾患の進行を示さない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、単剤を含む治療、例えば、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）のみによる治療、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）のみによる治療、又は抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）のみによる治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と免疫調節剤（例えば、レナリドミド）との２つの組み合わせを含む治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）との２つの組み合わせを含む治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）と抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）との２つの組み合わせを含む治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。
【0179】
［０１８５］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、疾患の安定を達成する。
【0180】
［０１８６］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、部分寛解を達成する。
【0181】
［０１８７］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、完全寛解を達成する。
【0182】
［０１８８］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、最良の全体応答を達成する。
【0183】
［０１８９］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、客観的奏功を達成する。
【0184】
［０１９０］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、最良の部分寛解を達成する。
【0185】
［０１９１］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、最良の完全寛解を達成する。
【0186】
［０１９２］いくつかの実施形態では、応答（すなわち、疾患の安定の応答、部分寛解、完全寛解、客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、又は最良の部分寛解）の持続時間は、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。
【0187】
［０１９３］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0188】
［０１９４］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトの間で、無増悪生存（ＰＦＳ）の中央値は、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。
【0189】
［０１９５］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0190】
［０１９６］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより治療された複数のヒトの間で、全生存の中央値は、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間である。
【0191】
［０１９７］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかによるイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療は、ヒトに腫瘍溶解症候群を引き起こさない。
【0192】
［０１９８］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかによるイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療は、ヒトに二次癌を引き起こさない。
【0193】
［０１９９］いくつかの実施形態では、本明細書に記載される誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される誘導期により治療されるヒトは、６回の２８日サイクルの後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、少なくとも部分寛解（ＰＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される誘導期により治療されるヒトは、６回の２８日サイクルの後に、少なくとも部分寛解（ＰＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、完全寛解（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される誘導期により治療されるヒトは、６回の２８日サイクルの後に、少なくとも完全寛解（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始後少なくとも約４カ月以内に、疾患の進行を示さない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療されるヒトは、単剤を含む治療、例えば、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）のみによる治療、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）のみによる治療、又は抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）のみによる治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と免疫調節剤（例えば、レナリドミド）との２つの組み合わせを含む治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）と抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）との２つの組み合わせを含む治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療されるヒトは、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）と抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）との２つの組み合わせを含む治療により治療されたヒトと比較して、改善された応答を達成する。
【0194】
［０２００］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、疾患の安定を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の６回の２８日サイクルの後に、疾患の安定を達成する。
【0195】
［０２０１］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、部分寛解を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の６回の２８日サイクルの後に、部分寛解を達成する。
【0196】
［０２０２］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の６回の２８日サイクルの後に、完全寛解を達成する。
【0197】
［０２０３］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、最良の全体応答を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約７０％、少なくとも約７４％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の６回の２８日サイクルの後に、最良の全体応答を達成する。
【0198】
［０２０４］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、客観的奏功を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の６回の２８日サイクルの後に、客観的奏功を達成する。
【0199】
［０２０５］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、最良の部分寛解を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の６回の２８日サイクルの後に、最良の部分寛解を達成する。
【0200】
［０２０６］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、例えば、誘導期中又は誘導期後に、例えば１回未満の２８日サイクルの後に、又は１回、２回、３回、４回、５回、６回、若しくはそれよりも多い２８日サイクルのうちの少なくともいずれかの後に、最良の完全寛解を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトのうち、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は１００％のヒトが、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の６回の２８日サイクルの後に、最良の完全寛解を達成する。
【0201】
［０２０７］いくつかの実施形態では、応答（すなわち、疾患の安定の応答、部分寛解、完全寛解、客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、又は最良の部分寛解）の持続時間は、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。
【0202】
［０２０８］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始から評価して、疾患の進行なしで、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0203】
［０２０９］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトの間で、無増悪生存（ＰＦＳ）の中央値は、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、又はそれよりも長い期間である。
【0204】
［０２１０］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療されるヒトは、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間生存する。
【0205】
［０２１１］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期により治療された複数のヒトの間で、全生存の中央値は、イムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療の開始から評価して、少なくとも約７カ月、少なくとも約８カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１０カ月、少なくとも約１１カ月、又はそれよりも長い期間である。
【0206】
［０２１２］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期によるイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療は、ヒトに腫瘍溶解症候群を引き起こさない。
【0207】
［０２１３］いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの誘導期によるイムノコンジュゲート（例えばｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ又はポラツズマブベドチン）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療は、ヒトに二次癌を引き起こさない。
【0208】
［０２１４］いくつかの実施形態では、応答（すなわち、疾患の安定の応答、部分寛解、完全寛解、客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、最良の部分寛解、生存、無増悪生存、又は全生存）は、悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｕｇａｎｏ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ ａｎｄ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔｈｅ Ｌｕｇａｎｏ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．” Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：１－９）に従って評価される。いくつかの実施形態では、改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準は、ポジトロン放射断層撮影及びコンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）を使用した完全寛解（ＣＲ）の指定には、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、骨髄障害を有するヒトの形態学的に正常な骨髄（形態学的に決定不能である場合、免疫組織化学［ＩＨＣ］は陰性でなければならない）が必要とされることを含む。いくつかの実施形態では、改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準は、ＰＥＴ－ＣＴに基づく部分寛解（ＰＲ）の指定には、ＰＲに対するＰＥＴ－ＣＴに基づく応答基準に加えて、ＣＲ又はＰＲに対するＣＴに基づく応答基準が満たされることが必要とされることを含む。いくつかの実施形態では、治療的応答は、本明細書の実施例１に記載されるように、悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）に従って評価される。
【0209】
［０２１５］いくつかの実施形態では、ポジトロン放射断層撮影－コンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）に基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による完全寛解は、以下のうちの１つ又はすべてを含む：（ｉ）リンパ節及びリンパ節外部位において５段階スケール（５ＰＳ）で残留腫瘤あり又はなしでスコア１、２、又は３。多くの患者においてスコア３は、特に中間スキャンの時点で（例えば、治療中）あれば、標準治療による良好な予後を示す。しかしながら、漸減を調査するＰＥＴを含む治験では、スコア３を不十分な応答と見なすことが好ましい場合がある（過少治療を回避するため）。測定された主要な病変：２つの直径が明確に測定可能であるように選択された、６つまでの最大主要結節、結節腫瘤、及び節外病変。結節は、好ましくは、身体の別個の領域からのものであるべきであり、必要に応じて、縦隔及び後腹膜領域を含まなければならない。非結節性病変には、実質臓器（例えば、肝臓、脾臓、腎臓及び肺）、ＧＩ障害、皮膚病変、又は触診で認められるものが含まれる。非測定病変：測定されたとして選択されなかったあらゆる疾患；主要な疾患及び真に評価可能な疾患は、測定されていないとみなされるべきである。これら部位には、あらゆるリンパ節、結節腫瘤、及び主要若しくは測定可能として選択されないか又は測定可能性の要件を満たしていないが依然として異常であると考えられる節外部位、並びに真に評価可能な疾患（胸水、腹水、骨病変、軟膜疾患、腹部腫瘤、及び確認及びその後の画像化が不可能な他の病変を含む、測定により定量的に追跡することが困難な疾患の疑いのあるいずれかの部位）が含まれる。ワルダイエル輪又は節外部位（例えば、ＧＩ管、肝臓、骨髄）では、ＦＤＧ取り込みは、完全な代謝応答を伴う縦隔よりも大きくなりうるが、周囲の正常な生理学的取り込み（例えば、化学療法又は骨髄系成長因子の結果としての骨髄活性化を伴う）よりも高くならないはずである。生理学的取り込みが高いか、又は例えば、化学療法又は骨髄系コロニー刺激因子により、脾臓若しくは骨髄内での活性化を伴うワルダイエル輪又は節外部位では、取り込みが正常な縦隔及び／又は肝臓よりも大きくなりうることが認識されている。このような状況では、組織が高い生理学的取り込みを有する場合であっても、最初の障害部位での取り込みが周囲の正常組織より大きくない場合、完全な代謝応答が推測されうる；ＰＥＴ ５ＰＳ：１＝背景を超える取り込みなし；２＝取り込み≦縦隔；３＝取り込み＞縦隔であるが≦肝臓；４＝中程度の取り込み＞肝臓；５＝肝臓及び／又は新規病変より著しく高い取り込み；Ｘ＝リンパ腫に関連している可能性の低い取り込みの新規エリア；（ｉｉ）新規病変なし；及び（ｉｉｉ）骨髄中に、骨髄中ＦＤＧ親和性疾患の証拠なし。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ－ＣＴに基づいた、悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による完全寛解は、完全代謝応答と呼ばれる。いくつかの実施形態では、コンピューター断層撮影（ＣＴ）に基づいた、悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による完全寛解は、以下のすべてを含む：（ｉ）リンパ節及びリンパ節外部位において、標的結節／結節腫瘤は、病変の最長横径（ＬＤｉ）が≦１．５ｃｍに退行しなければならない；（ｉｉ）リンパ節及びリンパ節外部位に疾患のリンパ節外部位がない；（ｉｉｉ）非測定病変が存在しない；（ｉｖ）臓器肥大が正常まで退行；（ｖ）新規病変なし；及び（ｖｉ）形態学的に正常な骨髄；決定不能である場合、ＩＨＣ陰性。いくつかの実施形態では、ＣＴに基づいた、悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による完全寛解は、放射線学的完全寛解と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ポジトロン放射断層撮影及びコンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）を使用した完全寛解の指定は、ベースラインにおける骨髄障害を有する患者の形態学的に正常な骨髄を必要とする（形態学的に決定不能である場合、免疫組織化学は陰性でなければならない）。
【0210】
［０２１６］いくつかの実施形態では、ポジトロン放射断層撮影－コンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）に基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患の安定の応答は、以下のうちの１つ又はすべてを含む：（ｉ）スコア４又は５で、標的結節／結節腫瘤、節外病変における治療の開始前からフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）取り込みに有意な変化なし；ＰＥＴ ５段階スケール（５ＰＳ）：１＝背景を超える取り込みなし；２＝取り込み≦縦隔；３＝取り込み＞縦隔であるが≦肝臓；４＝中程度の取り込み＞肝臓；５＝肝臓及び／又は新規病変より著しく高い取り込み；Ｘ＝リンパ腫に関連している可能性の低い取り込みの新規エリア；（ｉｉ）新規病変なし；及び（ｉｉｉ）骨髄においてベースラインからの変化なし。いくつかの実施形態では、ＥＴ－ＣＴＰに基づいた、悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患の安定の応答は、代謝応答なしと呼ばれる。いくつかの実施形態では、コンピューター断層撮影（ＣＴ）に基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患の安定の応答は、以下のうちの１つ又はすべてを含む：（ｉ）最大６つの主要で測定可能な結節及び節外部位の、複数に対する垂直直径の積（ＳＰＤ）の合計（ｓｕｍ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ ｄｉａｍｅｔｅｒｓ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ（ＳＰＤ））のベースラインからの減少が＜５０％であり、標的結節／結節腫瘤、節外病変において、進行性疾患の基準を満たさない；（ｉｉ）非測定病変における進行と一致する増加がない；（ｉｉｉ）臓器肥大の進行と一致する増加がない；及び（ｉｖ）新規病変なし。いくつかの実施形態では、ＣＴに基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患の安定の応答は、疾患の安定と呼ばれる。
【0211】
［０２１７］いくつかの実施形態では、ポジトロン放射断層撮影－コンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）に基づいた、悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による部分寛解は、以下のうちの１つ又はすべてを含む：（ｉ）スコア４又は５で、治療前のいずれかのサイズの１つ以上の腫瘤と又はリンパ節及びリンパ節外部位における残留腫瘤と比較して、取り込みの減少を伴うもの（治療中、これら所見は、疾患が応答していることを示唆し、治療終了時、これら所見は、残存病変を示唆する）；ＰＥＴ ５ＰＳ：１＝背景を超える取り込みなし；２＝取り込み≦縦隔；３＝取り込み＞縦隔であるが≦肝臓；４＝中程度の取り込み＞肝臓；５＝肝臓及び／又は新規病変より著しく高い取り込み；Ｘ＝リンパ腫に関連している可能性の低い取り込みの新規エリア；（ｉｉ）新規病変なし；及び（ｉｉｉ）骨髄において、残存取り込みが、正常骨髄における取り込みより高いが、治療前と比較して減少している（化学療法からの反応性変化と適合する拡散取り込みが許容される）。結節性応答の状況で骨髄に持続的な限局性変化が存在する場合、ＭＲＩ又は生検又はインターバルスキャンによるさらなる評価が考慮される。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ－ＣＴに基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による部分寛解は、代謝部分寛解と呼ばれる。いくつかの実施形態では、コンピューター断層撮影（ＣＴ）に基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による部分寛解は、以下のすべてを含む：（ｉ）リンパ節及びリンパ節外部位における最大６つの測定可能な標的結節及びリンパ節外部位のＳＰＤにおける≧５０％の減少（病変が、ＣＴで測定するには小さすぎるとき、５ｍｍ×５ｍｍがデフォルト値として割り当てられる；病変がもはや見えないとき、０×０ｍｍが割り当てられてる；＞５ｍｍ×５ｍｍであるが正常より小さい結節の場合、実際の測定が計算のために使用される）；（ｉｉ）非測定病変が存在しない／正常であるか又は退行しているが、非測定病変に増加なし；（ｉｉｉ）脾臓の長さが正常を超えて＞５０％退行していなければならない；及び（ｉｖ）新規病変なし。いくつかの実施形態では、ＣＴに基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による部分寛解（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）は、部分寛解（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ－ＣＴに基づく部分寛解の指定は、部分寛解のＰＥＴ－ＣＴに基づく応答基準に加えて、完全寛解又は部分寛解のＣＴに基づく応答基準が満たされることを必要とする。
【0212】
［０２１８］いくつかの実施形態では、ポジトロン放射断層撮影－コンピューター断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）に基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患進行は、以下の１つ又はすべてを含む：（ｉ）スコア４又は５で、節外病変における治療中又は治療の終了時に、個々の標的結節／結節腫瘤及び／又はリンパ腫と一致する新規のＦＤＧ親和性病巣において、取り込みの強度が治療前から増加しているもの；ＰＥＴ ５ＰＳ：１＝背景を超える取り込みなし；２＝取り込み≦縦隔；３＝取り込み＞縦隔であるが≦肝臓；４＝中程度の取り込み＞肝臓；５＝肝臓及び／又は新規の病変よりも著しく高い取り込み；Ｘ＝リンパ腫に関連している可能性の低い取り込みの新規エリア；（ｉｉ）新規病変、生検又はインターバルスキャンのエチオロジーに関する不確定性が考慮されうる場合、新規ＦＤＧ親和性病巣が別のエチオロジー（例えば、感染、炎症）ではなくリンパ腫と一致すること；（ｉｉｉ）骨髄における、新規又は再発性のＦＤＧ親和性病巣。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ－ＣＴに基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患の進行は、進行性代謝疾患と呼ばれる。いくつかの実施形態では、コンピューター断層撮影（ＣＴ）に基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患の進行は、以下のうちの少なくとも１つを含む：（ｉ）個々の標的結節／結節腫瘤における、ＬＤｉと垂直直径（ＰＰＤ）進行とのクロス乗積；（ｉｉ）節外病変において、個々の結節／病変が異常であり：ＬＤｉ＞１．５ｃｍ、及びＰＰＤ最低値から≧５０％の増加、及び最低値からのＬＤｉ又はＬＤｉ（ＳＤｉ）に垂直な最短の軸の増加、病変≦２ｃｍの場合０．５ｃｍ、病変＞２ｃｍの場合１．０ｃｍ；（ｉｉｉ）脾腫の環境において、脾臓長が、ベースラインを超えてその先行する増加の範囲の＞５０％増加していなければならない（例えば、１５－ｃｍの脾臓が＞１６ｃｍに増加）。先行する脾腫がない場合、ベースラインから少なくとも２ｃｍの増加；（ｉｖ）新規又は再発性の脾腫；（ｖ）既存の非測定病変の新規の又は明らかな進行；（ｖｉ）以前に解消された病変の再成長；（ｖｉｉ）いずれかの軸における＞１．５ｃｍの新規結節；（ｖｉｉｉ）いずれかの軸における＞１．０ｃｍの新規節外部位；いずれかの軸において＜１．０ｃｍである場合、その存在は、明白でなければならず、リンパ腫に起因していなければならない；（ｉｘ）リンパ腫に起因することが明白な、いずれかのサイズの評価可能な疾患の新規病変；（ｘ）骨髄における、新規又は再発性の病変。いくつかの実施形態では、ＣＴに基づいた悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）による疾患の進行は、進行性疾患と呼ばれる。いくつかの実施形態では、疾患の進行は、ＣＴスキャンのみ又はいずれかの原因による死亡に基づいて決定される。
【0213】
［０２１９］いくつかの実施形態では、最良の全体応答は、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療中又は治療後の、完全寛解又は部分寛解の最良の応答を指す。したがって、最良の全体応答を達成するヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療中又は治療後に、完全寛解（すなわち、最良の完全寛解）又は部分寛解（すなわち、最良の部分寛解）の最良の応答を達成した。いくつかの実施形態では、最良の完全寛解は、完全寛解の評価に対する本明細書に記載される基準により評価される。いくつかの実施形態では、最良の部分寛解は、部分寛解の評価に対する本明細書に記載される基準により評価される。
【0214】
［０２２０］いくつかの実施形態では、客観的奏功は、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療中又は治療後の、完全寛解又は部分寛解を指す。したがって、客観的奏功を達成するヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療中又は治療後に、完全寛解又は部分寛解を達成した。いくつかの実施形態では、客観的奏功は、完全寛解又は部分寛解の評価に対する本明細書に記載される基準により評価される。
【0215】
［０２２１］いくつかの実施形態では、応答の（すなわち、疾患の安定の応答、部分寛解、完全寛解、客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、又は最良の部分寛解の）持続時間は、応答（すなわち、疾患の安定の応答、部分寛解、完全寛解、客観的奏功、最良の全体応答、最良の完全寛解、又は最良の部分寛解）の最初の発生時から、疾患の進行又は再発、新規抗リンパ腫療法の開始、及び／又はいずれかの原因からの死亡を含む治療失敗のうちの１つ又はすべて（いずれか最初に起こるもの）の発生時まで評価される。
【0216】
［０２２２］いくつかの実施形態では、無増悪生存（ＰＦＳ）又は疾患の進行の非存在は、本明細書に提供される方法による治療の開始から、疾患の進行若しくは再発、又はいずれかの原因による死亡の最初の発生までの時間として評価される。
【0217】
［０２２３］いくつかの実施形態では、生存は、本明細書に提供される方法による治療の開始から、いずれかの原因による死亡までの時間として評価される。いくつかの実施形態では、全生存は、本明細書に提供される方法による治療の開始から、いずれかの原因による死亡までの時間として評価される。
【0218】
［０２２４］リンパ腫、例えばＤＬＢＣＬの臨床病期及び応答基準に関するさらなる詳細は、例えば、Ｖａｎ Ｈｅｅｒｔｕｍ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．１１：１７１９－１７２８，Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｂｌｏｏｄ．１２８：２４８９－２４９６，Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０５９－３０６７，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０４８－３０５８，Ｇａｌｌａｍｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．９９（６）：１１０７－１１１３，Ｂａｒｒｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．３７（１０）：１８２４－３３，Ｍｏｓｋｗｉｔｚ（２０１２）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ ２０１２：３９７－４０１；及びＦｏｌｌｏｗｓ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １６６：３４－４９に示されている。本明細書に提供される治療方法のいずれか１つの進行は、当技術分野で既知の技術によってモニタリングすることができる。
【0219】
［０２２５］いくつかの実施形態では、ヒトは、成人である。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ＤＬＢＣＬに対する１つの治療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１つの治療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも２つの治療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、抗ＣＤ２０抗体含む化学免疫療法を含むＤＬＢＣＬに対する治療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ＤＬＢＣＬに対する先行する骨髄移植を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ＤＬＢＣＬに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行してヒトに適用されたＤＬＢＣＬに対する最初の治療に対して難治性であったＤＬＢＣＬを有している。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行するＤＬＢＣＬに対する直近の先行する治療法に対して難治性であったＤＬＢＣＬを有している。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行するＤＬＢＣＬに対する直近の先行する治療法に対して難治性でなかったＤＬＢＣＬを有している。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、０、１、又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、Ａｎｎ ＡｒｂｏｒステージＩＩＩ又はＩＶのＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、３と５との間の国際予後指標を有するＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、再発性又は難治性のＤＬＢＣＬ（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、巨大腫瘤病変（例えば、≧７ｃｍ）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）の起源の細胞（ＣＯＯ）を含むＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）の起源の細胞（ＣＯＯ）を含むＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ＣＯＯは、当技術分野において既知の任意の適切な方法、例えば遺伝子発現プロファイリング（例えば、マイクロアレイを使用した）、免疫組織化学、又はデジタル遺伝子発現プロファイリング（例えば、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ）を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ヒトは、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）を過剰発現するＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＭＹＣを過剰発現するＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＭＹＣ及びＢＣＬ－２を過剰発現するＤＬＢＣＬ（すなわち、ダブルエクスプレッサー又はＤＥＬ）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ダブルエクスプレッサーＤＬＢＣＬを有さない。いくつかの実施形態では、ＭＹＣ及び／又はＢＣＬ－２の発現は、当技術分野において既知の任意の適切な方法、例えばＥＬＩＳＡ、免疫ブロット、フローサイトメトリー、質量分析又は免疫組織化学を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する抗ＣＤ２０抗体（例えば、モノクローナル抗ＣＤ２０抗体）を含む少なくとも１つの先行する化学免疫療法レジメンによる治療後に、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有しており、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始前に、自家造血幹細胞移植に的確でない。いくつかの実施形態では、ヒトは、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有しており、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始前に、高用量化学療法＋自家造血幹細胞移植による治療の後に疾患の進行を経験した。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、組織学的に確認されたＣＤ２０陽性Ｂ細胞リンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）親和性リンパ腫（すなわち、ＰＥＴ陽性リンパ腫）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変（例えば、コンピューター断層撮影［ＣＴ］スキャン又は磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］によりその最大寸法が１．５ｃｍを上回る）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、グレード３ｂの濾胞性リンパ腫を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ＤＬＢＣＬへの無痛性疾患の形質転換の既往歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、再発時又は進行時に既知のＣＤ２０陰性状態を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、中枢神経系リンパ腫又は軟膜浸潤を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、同種異系幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けたことがない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する１００日以内に、自家ＳＣＴを完了していない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、レナリドミドに対する耐性歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、１年未満の持続時間のレナリドミド治療に対する応答歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する１２カ月以内に、レナリドミド、フルダラビン、又はアレムツズマブを摂取していないか、又は投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する１２週以内に、放射性イムノコンジュゲートを摂取していないか、又は投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する５半減期又は４週以内に、モノクローナル抗体又は抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）療法を摂取していないか、又は投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する２週以内に、放射線治療、化学療法、ホルモン療法、又は標的化小分子療法を受けていないか、又は受けたことがない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、グレード≦２（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０による）まで解消していない先行する治療法による臨床的に有意な毒性（脱毛症以外）を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する２週以内に、全身性の免疫抑制性医薬、例えば、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキセート、サリドマイド、又は抗腫瘍壊死因子剤，を摂取していないか、又は投与されていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ヒト化又はマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー又はアナフィラキシー反応の既往歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、マウス製品又はリツキシマブ、ポラツズマブベドチン、若しくはレナリドミド製剤のいずれかの成分に対する既知の感受性又はアレルギーを有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、サリドマイド及びレナリドミドといった免疫調節誘導体による先行する治療後に、多型性紅斑、グレード≧３の発疹、又は剥離（水疱形成）の既往歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、活性の細菌、ウイルス、真菌、又は他の感染を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、総Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体に対して陽性でない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ＨＩＶ陽性状態の既知の既往歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、生ウイルスワクチンを含むワクチン接種を受けていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、進行性多巣性白質脳症の既往歴を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、血栓塞栓症（ＴＥ）予防のための治療に対する禁忌を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、グレード≧２の神経系疾患を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、不十分な血液学的機能（例えば、＜９ｇ／ｄＬのヘモグロビン、＜１．５×１０９／Ｌの好中球絶対数（ＡＮＣ）；及び／又は＜７５×１０９／Ｌの血小板数）を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、＜５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス計算値（コッククロフト・
ゴールト式を使用した）を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、＞２．５ ×の正常上限（ＵＬＮ）のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、＞１．５×ＵＬＮの（又はジルベール病を有するヒトの場合＞３×ＵＬＮの）血清総ビリルビンを有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、治療的抗凝固療法の非存在下で＞１．５×ＵＬＮの国際標準化比（ＩＮＲ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、重大な心血管疾患（例えば、ニューヨーク心臓協会ＩＩＩ又はＩＶ度の心臓病、それ以前の６カ月以内の心筋梗塞、不安定不整脈、又は不安定狭心症など）、又は重大な肺疾患（例えば、閉塞性肺疾患又は気管支痙攣の既往歴）を含む、重大で制御されない付随疾患の証拠を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行する、治癒的に治療された子宮頸部上皮内癌、乳房の予後良好な上皮内乳管癌、基底細胞皮膚がん若しくは扁平上皮皮膚がん、ステージＩの黒色腫、低悪性度及び早期限局性前立腺がん、又は治療なしで≧２年寛解状態にある、以前に治療された悪性腫瘍を除き、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、別の悪性腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り、本明細書に記載される方法のいずれかによる治療の開始に先行して、ループス抗凝固因子の非存在下で、＞１．５×ＵＬＮの部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を有さない。
【0220】
ＩＶ．抗ＣＤ７９ｂ抗体及び薬物／細胞傷害性剤を含むイムノコンジュゲート（「抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート」）
［０２２６］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、がん細胞（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞）を標的とする抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）、薬物部分（Ｄ）、ＡｂをＤに結合するリンカー部分（Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１つ又は複数のアミノ酸残基、例えばリジン及び／又はシステインを通してリンカー部分（Ｌ）に結合する。いくつかの式Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ，［式中：（ａ）Ａｂは、がん細胞（例えば、ＤＬＢＣＬ細胞）の表面上のＣＤ７９ｂに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体であり；（ｂ）Ｌは、リンカーであり；（ｃ）Ｄは、細胞傷害性剤であり；（ｄ）ｐは、１～８の範囲である。］
【0221】
［０２２７］例示的な抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、式Ｉ：
（Ｉ） Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ
［式中、ｐは、１から約２０（例えば、１から１５、１から１０、１から８、２から５、又は３から４）である］を含む。いくつかの実施態様では、抗ＣＤ７９ｂ抗体にコンジュゲートすることのできる薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって制限される。いくつかの実施形態では、遊離システイン残基は、本明細書の他の部分に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Ｉの例示的な抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、１、２、３又は４個の操作されたシステインアミノ酸（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３－１３８）を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗ＣＤ７９ｂ抗体中にすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗ＣＤ７９ｂ抗体を薬物／細胞傷害性剤にコンジュゲートさせることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１つ又は複数の遊離システイン残基を生成するために、薬物／細胞傷害性剤への抗体のコンジュゲートに先立ち、還元条件に曝露される。
【0222】
Ａ．例示的リンカー
［０２２８］「リンカー」（Ｌ）は、１つ又は複数の薬物部分（Ｄ）を抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）に結合させて式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを形成するために使用することのできる二重官能性又は多重官能性部分である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、薬物及び抗ＣＤ７９ｂ抗に共有結合するための反応性官能基を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）のシステインチオールは、リンカーの反応性官能基又は薬物－リンカー中間体と結合を形成し、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを作製することができる。
【0223】
［０２２９］一態様において、リンカーは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上に存在する遊離システインと反応して共有結合を形成することのできる官能性を有する。例示的な反応性官能基には、限定されないが、例えば、マレイミド、ハロアセトアミド、α－ハロアセチル、活性化エステル、例えばコハク酸イミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、及びイソチオシアネートが含まれる。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎ，ｅｔ ａｌ（２００４），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（４）：７６５－７７３の７６６頁のコンジュゲーション方法、及び本明細書の実施例を参照されたい。
【0224】
［０２３０］いくつかの実施形態では、リンカーは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上に存在する求電子基と反応することのできる官能性を有する。例示的な求電子基には、限定されないが、例えば、アルデヒド及びケトンカルボニル基が含まれる。いくつかの実施形態では、リンカーの反応性官能基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体単位への共有結合を形成することができる。例示的な反応性官能基には、限定されないが、例えば、ヒドラジン、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジドが含まれる。
【0225】
［０２３１］いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ又は複数のリンカー成分を含む。例示的なリンカー成分には、例えば、６－マレイミドカプロイル（「ＭＣ」）、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン－シトルリン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン－フェニルアラニン（「ａｌａ－ｐｈｅ」）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（「ＳＰＰ」）、及び４－（マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）が含まれる。様々なリンカー成分が当技術分野で既知であり、このうちのいくつかが以下に記載される。
【0226】
［０２３２］いくつかの実施形態では、リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」である。非限定的かつ例示的な、切断可能なリンカーには、酸不安定性のリンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ過敏性（例えば、ペプチダーゼ過敏性）リンカー、光解離性リンカー、又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５２０８０２０号）が含まれる。
【0227】
［０２３３］一部の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の式ＩＩ：
［式中、Ａは「ストレッチャー単位」であり、ａは、０から１の整数であり；Ｗは、「アミノ酸単位」であり、ｗは、０から１２の整数であり；Ｙは、「スペーサー単位」であり、ｙは、０、１、又は２であり；Ａｂ、Ｄ、及びｐは、式Ｉについて上述したように定義される］を有する。このようなリンカーの例示的な実施態様は、米国特許第７４９８２９８号に記載されており、これは参照により本明細書に明示的に援用される。
【0228】
［０２３４］いくつかの実施形態では、リンカー成分は、抗体を別のリンカー成分又は薬物部分に連結する「ストレッチャー単位」を含む。例示的なストレッチャー単位は、以下に示される（波線は、抗体、薬物、又は追加のリンカー成分への共有結合の部位を示す）：
【0229】
［０２３５］いくつかの実施形態では、リンカー成分は、「アミノ酸単位」を含む。いくつかのこのような実施形態では、アミノ酸単位は、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それにより、リソソーム酵素等の細胞内プロテアーゼへの曝露時に抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートからの薬物／細胞傷害性剤の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８７８４）。例示的なアミノ酸単位には、限定されないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及びペンタペプチドが含まれる。例示的なジペプチドには、限定されないが、バリン－シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ－ｐｈｅ）；フェニルアラニン－リジン（ｆｋ又はｐｈｅ－ｌｙｓ）；フェニルアラニン－ホモリジン（ｐｈｅ－ｈｏｍｏｌｙｓ）；及びＮ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－ｖａｌ－ｃｉｔ）が含まれる。例示的なトリペプチドには、限定されないが、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）及びグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が含まれる。アミノ酸単位は、天然に存在するアミノ酸残基、及び／又は微量アミノ酸、及び／又はシトルリン等の天然に存在しないアミノ酸アナログを含んでもよい。アミノ酸単位は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断のために設計して最適化することができる。
【0230】
［０２３６］いくつかの実施形態では、リンカー成分は、抗体を薬物部分に直接又はストレッチャー単位及び／又はアミノ酸単位を通して連結する「スペーサー」単位を含む。スペーサー単位は、「自壊性」又は「非自壊性」でありうる。「非自壊性」スペーサー単位は、スペーサー単位の一部又は全部が、ＡＤＣの切断時に薬物部分に結合したままであるものである。非自壊性スペーサー単位の例には、限定されないが、グリシンスペーサー単位及びグリシン－グリシンスペーサー単位が含まれる。いくつかの実施形態では、腫瘍－細胞結合プロテアーゼによるグリシン－グリシンスペーサー単位を含有するＡＤＣの酵素的切断は、ＡＤＣの残部からグリシン－グリシン－薬物部分を放出させる。いくつかのそのような実施形態では、グリシン－グリシン－薬物部分は、腫瘍細胞において加水分解工程に供され、したがってグリシン－グリシンスペーサー単位を薬物部分から切断する。
【0231】
［０２３７］「自壊性」スペーサー単位は、薬物部分の放出を可能にする。一部の実施形態では、リンカーのスペーサー単位は、ｐ－アミノベンジル単位を含む。いくつかのこのような実施形態では、ｐ－アミノベンジルアルコールは、アミド結合を介してアミノ酸単位に結合し、カルバメート、メチルカルバメート、又はカ－ボネートが、ベンジルアルコールと薬物との間に作製される（Ｈａｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５：１０８７－１１０３）。いくつかの実施形態では、スペーサー単位は、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、以下の構造：
［式中、Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ハロゲン、－ニトロ、又は－シノであり；ｍは、０から４の範囲の整数であり；ｐは、１から約２０の範囲である］を含む自壊性リンカーを含む。いくつかの実施形態では、ｐは、１から１０、１から７、１から５、又は１から４の範囲である。
【0232】
［０２３８］自壊性スペーサーの他の例には、限定されないが、ＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物、例えば、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体（米国特許第７，３７５，０７８号；Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）及びオルト－又はパラ－アミノベンジルアセタールが含まれる。いくつかの実施形態では、置換及び非置換４－アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍ ｅｔ ａｌ（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙ，ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）等のアミド結合加水分解時に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシン残基のα炭素への薬物の連結は、ＡＤＣにおいて有用でありうる自壊性スペーサーの別の例である（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）。
【0233】
［０２３９］いくつかの実施形態では、リンカーＬは、分岐した多官能性リンカー部分を通して抗体に１種よりも多くの薬物部分を共有結合させるための樹状タイプのリンカーでありうる（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３－２２１５；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１－１７６８）。樹状リンカーは、薬物と抗体のモル比、すなわちＡＤＣの力価に関連する負荷を増加させることができる。したがって、抗体が反応性システインチオール基を１つしか保持しない場合も、多数の薬物部分が、樹状リンカーを通して結合することができる。
【0234】
［０２４０］非限定的かつ例示的なリンカーは、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ
［式中、（Ａｂ）は、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、（Ｄ）は、薬物／細胞傷害性剤であり、「Ｖａｌ－Ｃｉｔ」は、バリン－シトルリンジペプチドであり、ＭＣは、６－マレイミドカプロイルであり、ＰＡＢは、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニルであり、ｐは、１から約２０（例えば、１から１５、１から１０、１から８、２から５、又は３から４）である］の抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートの文脈において以下に示される。
【0235】
［０２４１］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、以下の式ＶＩ～Ｖ：
［式中、Ｘは：
であり、
Ｙは：
であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；ｎは、１から１２である］のいずれか１つの構造を含む。
【0236】
［０２４２］典型的には、ペプチド型のリンカーは、２つ以上のアミノ酸及び／又はペプチド断片間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。このようなペプチド結合は、例えば、液相合成法により調製することができる（例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｕｂｋｅ（１９６５）“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６－１３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。
【0237】
［０２４３］いくつかの実施形態では、リンカーは、溶解度及び／又は反応性を調節する基で置換されている。非限定的な例として、スルホネート（－ＳＯ３－）又はアンモニウム等の荷電置換基は、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを調製するために用いられる合成経路に応じて、リンカー試薬の水溶性を上昇させ、リンカー試薬と抗体及び／又は薬物部分とのカップリング反応を促進しうるか、又はＡｂ－Ｌ（抗ＣＤ７９ｂ抗体－リンカー中間体）とＤ、又はＤ－Ｌ（薬物／細胞傷害性剤－リンカー中間体）とＡｂとのカップリング反応を促進しうる。いくつかの実施形態では、リンカーの一部分は抗体に結合し、リンカーの一部分は薬物に結合し、次いで抗ＣＤ７９Ａｂ－（リンカー部分）ａは、薬物／細胞傷害性剤－（リンカー部分）ｂに結合して、式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを形成する。いくつかのそのような実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１つより多い薬物／細胞傷害性剤が、式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート中の抗ＣＤ７９ｂ抗体に結合するように、１つより多い（リンカー部分）ａ置換基を含む。
【0238】
［０２４４］本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、限定されないが、以下のリンカー試薬を用いて調製された抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを明確に企図する：ビス－マレイミド－トリオキシエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル６－［（ベータ－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）安息香酸塩（ＳＶＳＢ）であって、ビスマレイミド試薬を含み：ジチオビスマレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４－ビスマレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミジル－２，３－ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビスマレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、ＢＭ（ＰＥＧ）２（以下に示す）、及びＢＭ（ＰＥＧ）３（以下に示す）；イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣｌ等）、活性エステル（ジスクシンイミジルスベレート等）、アルデヒド（グルタルアルデヒド等）、ビスアジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビスジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン等）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネート等）、及びビス活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン等）。いくつかの実施形態では、ビスマレイミド試薬は、チオール含有薬物部分、リンカー又はリンカー－薬物中間体に対する抗体中のシステインのチオール基の結合を可能にする。チオール基と反応性である他の官能基には、限定されないが、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート、及びイソチオシアネートが含まれる。
【0239】
［０２４５］特定の有用なリンカー試薬は、様々な商業的ソース、例えばＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）から得ることができるか、又は当技術分野の文献；例えば、Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ、ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８：５２５７－６０；Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ａ．（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５３５２－５３５５；Ｆｒｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．７：１８０－１８６；米国特許第６２１４３４５号；国際公開第０２／０８８１７２号；米国特許出願公開第２００３１３０１８９号；同第２００３０９６７４３号；国際公開第０３／０２６５７７号；同第０３／０４３５８３号；及び同第０４／０３２８２８号に記載の手順に従って合成することができる。
【0240】
［０２４６］炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、抗体に対する放射性核種のコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。例えば、国際公開第９４／１１０２６号参照。
【0241】
Ｂ．抗ＣＤ７９ｂ抗体
［０２４７］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＨＶＲを含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかのこのような実施形態では、イムノコンジュゲートは：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、及び配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
【0242】
［０２４８］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
【0243】
［０２４９］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つすべてのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインとを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。
【0244】
［０２５０］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは：配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂを含む。
【0245】
［０２５１］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、本明細書に提供される実施形態のいずれかに記載のＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えばヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークは、ヒトＶＬカッパ１（ＶＬＫＩ）フレームワーク及び／又はＶＨフレームワークＶＨＩＩＩである。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
【0246】
［０２５２］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート）は、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ＣＤ７９ｂに対する結合能を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号１９において合計で１から１０個のアミノ酸が、置換、挿入、及び／又は削除されている。いくつかの実施形態では、配列番号１９において合計で１から５個のアミノ酸が、置換、挿入、及び／又は削除されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ内）で生じる。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート）は、配列の翻訳後修飾を含む、配列番号１９のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは：（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択された、１つ、２つ又は３つのＨＶＲを含む。
【0247】
［０２５３］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート）は、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。一部の実施形態では、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含むが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ＣＤ７９ｂに対する結合能を保持する。一部の実施形態では、配列番号２０において合計で１から１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／又は削除されている。一部の実施形態では、配列番号２０において合計で１から５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／又は削除されている。一部の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、その配列の翻訳後修飾を含む、配列番号２０のＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１：（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、１つ、２又は３個のＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１つ、２つ、又は３つのＨＶＲを含む。
【0248】
［０２５４］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート）は、本明細書に提供される実施形態のいずれかのようなＶＨと、本明細書に提供される実施形態のいずれかのようなＶＬとを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、それぞれ配列番号１９及び配列番号２０のＶＨ配列及びＶＬ配列を、これら配列の翻訳後修飾を含めて含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
【0249】
［０２５５］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート）は、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート（例えば、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート）は、配列番号１９のＶＨ配列と配列番号２０のＶＬ配列とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
【0250】
［０２５６］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体の抗原結合断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ又はＦ（ａｂ’）２断片を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、実質的に完全長の抗ＣＤ７９ｂ抗体、例えば、ＩｇＧ１抗体又は本明細書の他の箇所に記載される他の抗体クラス若しくはアイソタイプを含む。
【0251】
［０２５７］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み、軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。
【0252】
［０２５８］いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．４、２０１２（Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １０８）に記載されているポラツズマブベドチンであり、この文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，２０１２に示されるように、ポラツズマブベドチンは、以下の構造を有する：免疫グロブリンＧ１－カッパアウリスタチンＥコンジュゲート、抗［ホモサピエンスＣＤ７９Ｂ（免疫グロブリン関連ＣＤ７９ベータ）］、アウリスタチンＥにコンジュゲートしたヒト化モノクローナル抗体；ガンマ１重鎖（１－４４７）［ヒト化ＶＨ（ホモサピエンスＩＧＨＶ３－６６＊０１（７９．６０％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ４＊０１）［８．８．１３］（１－１２０）－ホモサピエンスＩＧＨＧ１＊０３（ＣＨ１Ｒ１２０＞Ｋ（２１４）（１２１－２１８）、ヒンジ（２１９－２３３）、ＣＨ２（２３４－３４３）、ＣＨ３（３４４－４４８）、ＣＨＳ（４４９－４５０））（１２１－４５０）］、（２２０－２１８’）－ジスルフィド（コンジュゲートしていない場合）とカッパ軽鎖（１’－２１８’）［ヒト化Ｖ－ＫＡＰＰＡ（ホモサピエンスＩＧＫＶ１－３９＊０１（８０．００％）－ＩＧＫＪ１＊０１）［１１．３．９］（１’－１１２’）－ホモサピエンスＩＧＫＣ＊０１（１１３’－２１８’）］、二量体（２２６－２２６”：２２９－２２９”）－ビスジスルフィド；切断可能なマレイミドカプロイル－バリル－シトルリニル－ｐ－アミノベンジルカルバメート（ｍｃ－ｖａｌ－ｃｉｔ－ＰＡＢＣ）リンカーを介して、平均３から４個のシステイニルをモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされている；ポラツズマブベドチンの重鎖は以下の配列を有する：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳ ＳＹＷＩＥＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥ ５０
ＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹ ＮＥＩＦＫＧＲＡＴＦ ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＴＲＲＶ １００
ＰＩＲＬＤＹＷＧＱＧ ＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴ ＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ ＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡ ＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦ １５０
ＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳ ＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦ ＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹ ＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳ ＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣ ２００
ＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫ ＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣ ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ ＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶ ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴ ２５０
ＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ ＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤ ＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤ ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ ＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹ ３００
ＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ ＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡ ＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴ ３５０
ＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫ ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳ ４００
ＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬ ＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧ ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ ＬＳＬＳＰＧＫ ４４７（配列番号５６）；
ポラツズマブベドチンの軽鎖は以下の配列を有する：
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤ ＹＥＧＤＳＦＬＮＷＹ ＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬ ５０
ＬＩＹＡＡＳＮＬＥＳ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧ ＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳ ＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹ ＹＣＱＱＳＮＥＤＰＬ １００
ＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩ ＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫ ＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬ ＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶ １５０
ＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳ ＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱ ＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳ ＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹ ＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶ ２００
ＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ ＫＳＦＮＲＧＥＣ ２１８（配列番号３５）；
ジスルフィド架橋位置は：
Ｉｎｔｒａ－Ｈ ２２－９６ １４４－２００ ２６１－３２１ ３６７－４２５
２２’’－９６’’ １４７’’－２０３’’ ２６１’’－３２１’’ ３６７’’－４２５’’
Ｉｎｔｒａ－Ｌ ２３’－９２’ １３８’－１９８’
２３’’’－９２’’’ １３８’’’－１９８’’’
Ｉｎｔｅｒ－Ｈ－Ｌ＊ ２２０－２１８’ ２２０’’－２１８’’’
Ｉｎｔｅｒ－Ｈ－Ｈ＊ ２２６－２２６’’ ２２９－２２９’’
＊鎖間ジスルフィド架橋のうちの２つ又は３つは存在せず、抗体は、
各々チオエーテル結合を介して平均３から４個の薬物リンカーにコンジュゲートしており；
Ｎ－グリコシル化部位は、Ｈ ＣＨ２Ｎ８４．４：２９７、２９７’’であるが、炭水化物を欠いており；
他の翻訳後修飾は：Ｈ鎖Ｃ末端リジンを欠く。したがって、いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチンの重鎖は、配列番号３６の配列を有する。
【0253】
Ｃ．薬物／細胞傷害性剤
［０２５９］抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートは、１つ又は複数の薬物／細胞傷害性剤、例えば化学療法剤又は薬、成長阻害剤、ｔｏｘｉｎｓ（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はこれらの断片）、又は放射性同位体（すなわち、放射性コンジュゲート）にコンジュゲートした抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体）を含む。このようなイムノコンジュゲートは、強力な細胞傷害性薬物を抗原発現がん細胞（例えば腫瘍細胞に標的化することにより、抗体と細胞傷害性薬物両方の特性を組み合わせ（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ９：９８２１００４）、それにより、有効性を最大化し、標的外毒性を最小化することで治療指数を増強する（Ｃａｒｔｅｒ、Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｓｅｎｔｅｒ Ｐ．Ｄ．（２００８）Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒ．１４（３）：１５４－１６９；Ｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｖ．（２００８）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４１：９８－１０７）、標的とされる化学療法剤分子である。すなわち、抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートは、有効用量の薬物をがん性細胞／組織に選択的に送達し、それにより、治療指数（「治療域」）を増加させながら、より大きな選択性、すなわち、より低い有効用量を達成しうる（Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：３８２－３８７）。
【0254】
［０２６０］本明細書に提供される方法において使用される抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートには、抗がん活性を有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートは、薬物部分にコンジュゲーションした、すなわち共有結合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リンカーを介して薬物部分に共有結合している。抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートの薬物部分（Ｄ）は、細胞傷害作用又は細胞静止作用を有するあらゆる化合物、部分又は基を含みうる。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合又はインターカレーション、並びにＲＮＡポリメラーゼ、タンパク質合成、及び／又はトポイソメラーゼの阻害を含むが、これらに限定されない機序によって、それらの細胞傷害性効果及び細胞静止効果を付与しうる。例示的な薬物部分には、限定されないが、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウリスタチン、カリケアマイシン、アントラサイクリン、ズオカルマイシン、ビンカアルカロイド、タキサン、トリコテセン、ＣＣ１０６５、カンプトテシン、エリナフィド、並びに細胞傷害活性を有するそれらの立体異性体、イソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）、アナログ、及び誘導体が含まれる。
【0255】
（ｉ）メイタンシン及びメイタンシノイド
［０２６１］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、１つ又は複数のメイタンシノイド分子にコンジュゲーションした抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。メイタンシノイドは、メイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは、東アフリカの低木メイテヌスセラタから最初に単離された（米国特許第３８９６１１１号）。続いて、特定の微生物も、メイタンシノイド、例えばメイタンシノール及びＣ－３メイタンシノールエステルを生成することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号）。合成メイタンシノイドは、例えば、米国特許第４，１３７，２３０号；同第４，２４８，８７０号；同第４，２５６，７４６号；同第４，２６０，６０８号；同第４，２６５，８１４号；同第４，２９４，７５７号；同第４，３０７，０１６号；同第４，３０８，２６８号；同第４，３０８，２６９号；同第４，３０９，４２８号；同第４，３１３，９４６号；同第４，３１５，９２９号；同第４，３１７，８２１号；同第４，３２２，３４８号；同第４，３３１，５９８号；同第４，３６１，６５０号；同第４，３６４，８６６号；同第４，４２４，２１９号；同第４，４５０，２５４号；同第４，３６２，６６３号；及び同第４，３７１，５３３号に開示されている。
【0256】
［０２６２］メイタンシノイド薬物部分は、抗体－薬物コンジュゲートにおいて魅力的な薬物部分であるが、これは、それらが：（ｉ）発酵若しくは化学修飾、又は発酵生成物の誘導体化により比較的調製しやすく、（ｉｉ）非ジスルフィドリンカーを通した抗体へのコンジュゲーションに適した官能基での誘導体化に対応可能であり、（ｉｉｉ）血漿中で安定しており、かつ（ｉｖ）様々な腫瘍細胞株に対して有効であるためである。
【0257】
［０２６３］メイタンシノイド薬物部分としての使用に適した特定のメイタンシノイドは、当技術分野において既知であり、既知の方法に従って天然源から単離することができるか、又は遺伝子操作技術を使用して生成することができる（例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ（２００２）ＰＮＡＳ ９９：７９６８－７９７３を参照）。メイタンシノイドはまた、既知の方法に従って合成的に調製されうる。
【0258】
［０２６４］例示的なメイタンシノイド薬物部分には、限定されないが、以下のような修飾芳香族環を有するものが含まれる：Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４２５６７４６号）（例えば、アンサミトシン（ａｎｓａｍｙｔｏｃｉｎ）Ｐ２の水素化リチウムアルミニウム還元によって調製される）；Ｃ－２０－ヒドロキシ（又はＣ－２０－デメチル）＋／－Ｃ－１９デクロロ（米国特許第４３６１６５０号及び同第４３０７０１６号）（例えば、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）若しくはアクチノマイセス属を使用した脱メチル化又はＬＡＨを使用した脱塩素によって調製される）；及びＣ－２０－デメトキシ、Ｃ－２０－アシルオキシ（－ＯＣＯＲ）、＋／－デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号）（例えば、塩化アシルを使用したアシル化によって調製される）、並びに芳香族環の他の位置に修飾を有するもの。
【0259】
［０２６５］代表的なメイタンシノイド薬物部分には、修飾、例えば：Ｃ－９－ＳＨ（米国特許第４４２４２１９号）（例えば、メイタンシノールとＨ２Ｓ又はＰ２Ｓ５との反応によって調製される）；Ｃ－１４－アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４３３１５９８号）；Ｃ－１４－ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４４５０２５４号）（例えば、Ｎｏｃａｒｄｉａから調製される）；Ｃ－１５－ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４３６４８６６号）（例えば、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの変換によって調製される）；Ｃ－１５－メトキシ（米国特許第４３１３９４６号及び同第４３１５９２９号）（例えば、Ｔｒｅｗｉａ ｎｕｄｌｆｌｏｒａから単離される）；Ｃ－１８－Ｎ－デメチル（米国特許第４３６２６６３号及び同第４３２２３４８号）（例えば、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの脱メチル化によって調製される）；及び４，５－デオキシ（米国特許第４３７１５３３号）（例えば、メイタンシノールの三塩化チタン／ＬＡＨ還元によって調製される）を有するものも含まれる。
【0260】
［０２６６］メイタンシノイド化合物上の多くの位置は、結合位置として有用である。例えば、エステル結合が、従来のカップリング技法を使用したヒドロキシル基との反応によって形成されうる。いくつかの実施形態では、この反応は、ヒドロキシル基を有するＣ－３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ－１４位、ヒドロキシル基で修飾されたＣ－１５位、及びヒドロキシル基を有するＣ－２０位で生じうる。いくつかの実施形態では、結合は、メイタンシノール又はメイタンシノールアナログのＣ－３位で形成される。
【0261】
［０２６７］メイタンシノイド薬物部分には、以下の構造：
［ここで、波線は、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートのリンカーに対するメイタンシノイド薬物部分の硫黄原子の共有結合を示す］を有するものが含まれる。各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルでありうる。アミド基を硫黄原子に結合させるアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、又はプロピルであってもよく、すなわち、ｍは、１、２、又は３である（米国特許第６３３４１０号、同第５２０８０２０号、Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３）。
【0262】
［０２６８］メイタンシノイド薬物部分のすべての立体異性体は、本明細書に提供される方法において使用される抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート、すなわち、キラル炭素におけるＲ配置とＳ配置との任意の組み合わせ（米国特許第７２７６４９７号；米国特許第６９１３７４８号；米国特許第６４４１１６３号；米国特許第６３３４１０号（ＲＥ３９１５１）；米国特許第５２０８０２０号；Ｗｉｄｄｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：４３９２－４４０８（これらは参照によりその全体が援用される））について企図される。いくつかの実施形態では、メイタンシノイド薬物部分は、以下の立体化学を有する：
【0263】
［０２６９］メイタンシノイド薬物部分の代表的な実施形態には、限定されないが、構造：
［ここで、波線は、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートのリンカー（Ｌ）に対する薬物の硫黄原子の共有結合を示す］を有するＤＭ１；ＤＭ３；及びＤＭ４が含まれる。
【0264】
［０２７０］他の例示的なメイタンシノイド抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、以下の構造及び略記（式中、Ａｂは、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１から約２０である）を有する。いくつかの実施形態では、ｐは、１から１０であるか、ｐは、１から７であるか、ｐは、１から５であるか、又はｐは、１から４である）：
【0265】
［０２７１］ＤＭ１がＢＭＰＥＯリンカーを通して抗体のチオール基に連結されている例示的な抗体－薬物コンジュゲートは、以下の構造及び略記を有する：
［式中、Ａｂは、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり；ｎは、０、１又は２であり；ｐは、１から約２０である］。いくつかの実施形態では、ｐは、１から１０であるか、ｐは、１から７であるか、ｐは、１から５であるか、又はｐは、１から４である。
【0266】
［０２７２］メイタンシノイドを含有するイムノコンジュゲート、その作製方法、及びその治療的使用は、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号及び第５，４１６，０６４号；米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２号、及びＥＰ０ ４２５ ２３５Ｂ１号に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に明示的に援用される。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３（１９９６）；ａｎｄ Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）も参照。
【0267】
［０２７３］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体－メイタンシノイドコンジュゲートは、抗体又はメイタンシノイド分子のいずれの生物活性も著しく減弱させることなく、抗ＣＤ７９ｂ抗体をメイタンシノイド分子に化学的に連結させることによって調製されうる。例えば、米国特許第５，２０８，０２０号（その開示は参照により本明細書に明示的に援用される）を参照されたい。いくつかの実施形態では、抗体分子１つ当たり平均３～４個のメイタンシノイド分子がコンジュゲートされた抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、抗体の機能又は可溶性に悪影響を与えることなく、標的細胞の細胞傷害性を増強することにおいて有効性を示した。いくつかの事例では、毒素／抗体の１つの分子でさえも、ネイキッド抗ＣＤ７９ｂ抗体の使用を上回る細胞傷害性を増強することが予測される。
【0268】
［０２７４］抗体－メイタンシノイドコンジュゲートを作製するための例示的な結合基には、例えば、本明細書に記載されるもの及び米国特許第５２０８０２０号；ＥＰ０ ４２５ ２３５Ｂ１；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２号、同第２００５／０１６９９３号に開示されるものが含まれ、それらの開示は参照により本明細書に明示的に援用される。
【0269】
（２）アウリスタチン及びドラスタチン
［０２７５］薬物部分には、ドラスタチン、アウリスタチン、及びそれらのアナログ及び誘導体が含まれる（米国特許第５６３５４８３号；同第５７８０５８８号；同第５７６７２３７号；同第６１２４４３１号）。アウリスタチンは、海生軟体動物化合物ドラスタチン－１０の誘導体である。どのような特定の理論にも拘束されることを意図しないが、ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、ＧＴＰ加水分解及び核と細胞の分割を妨げ（Ｗｏｙｋｅ ｅｔ ａｌ（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０－３５８４）、抗がん活性（米国特許第５６６３１４９号）及び抗真菌活性（Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１－２９６５）を有することが示されている。ドラスタチン／アウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端又はＣ（カルボキシル）末端を通して抗体に結合しうる（国際公開第０２／０８８１７２号；Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１（７）：７７８－７８４；Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（４）：１４５８－１４６５）。
【0270】
［０２７６］代表的なアウリスタチンの実施形態には、その開示の全体が参照により明示的に援用される米国特許第７４９８２９８号及び同第７６５９２４１号に開示される、Ｎ末端に連結されたモノメチルアウリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦを含む：
［式中、ＤＥ及びＤＦの波線は、抗体又は抗体リンカー成分への共有結合部位を示し、各位置において独立して：
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環及びＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ１－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環及びＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ５は、Ｈ及びメチルから選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって炭素環を形成し、式－（ＣＲａＲｂ）ｎ－を有し、ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル及びＣ３－Ｃ８炭素環から選択され、ｎは、２、３、４、５及び６から選択され；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環及びＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環及びＯ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）から選択され；
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ１０は、アリール又はＣ３－Ｃ８複素環から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３－Ｃ８複素環、－（Ｒ１３Ｏ）ｍ－Ｒ１４、又は－（Ｒ１３Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ１５）２から選択され；
ｍは、１～１０００の範囲の整数であり；
Ｒ１３は、Ｃ２－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１５の各存在は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１６）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり；
Ｒ１８は、－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－アリール、－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－（Ｃ３－Ｃ８複素環）、及び－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）から選択され；かつ
ｎは、０から６の範囲の整数である］。
【0271】
［０２７７］一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、独立して、イソプロピル又はｓｅｃ－ブチルであり、Ｒ５は、－Ｈ又はメチルである。例示的な一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、各々がイソプロピルであり、Ｒ５は、－Ｈであり、Ｒ７は、ｓｅｃ－ブチルである。
【0272】
［０２７８］また別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、各々がメチルであり、Ｒ９は、－Ｈである。
【0273】
［０２７９］さらに別の実施形態では、Ｒ８の各存在は、－ＯＣＨ３である。
【0274】
［０２８０］例示的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、各々がイソプロピルであり、Ｒ２及びＲ６は、各々がメチルであり、Ｒ５は、－Ｈであり、Ｒ７は、ｓｅｃ－ブチルであり、Ｒ８の各存在は、－ＯＣＨ３であり、Ｒ９は、－Ｈである。
【0275】
［０２８１］一実施形態では、Ｚは、－Ｏ－又は－ＮＨ－である。
【0276】
［０２８２］一実施形態では、Ｒ１０はアリールである。
【0277】
［０２８３］例示的な実施形態では、Ｒ１０は、－フェニルである。
【0278】
［０２８４］例示的な実施形態では、Ｚが－Ｏ－であるとき、Ｒ１１は、－Ｈ、メチル又はｔ－ブチルである。
【0279】
［０２８５］一実施形態では、Ｚが－ＮＨであるとき、Ｒ１１は、－ＣＨ（Ｒ１５）２であり、ここで、Ｒ１５は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ１６は、－Ｃ１－Ｃ８アルキル又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨである。
【0280】
［０２８６］別の実施形態では、Ｚが－ＮＨである場合、Ｒ１１は、－ＣＨ（Ｒ１５）２であり、式中、Ｒ１５は、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈである。
【0281】
［０２８７］式ＤＥの例示的なアウリスタチンの実施形態は、ＭＭＡＥであり、波線は、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートのリンカー（Ｌ）への共有結合を示す：
【0282】
［０２８８］式ＤＦの例示的なアウリスタチンの実施形態は、ＭＭＡＦであり、波線は、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートのリンカー（Ｌ）への共有結合を示す：
【0283】
［０２８９］他の代表的な実施形態には、ペンタペプチドアウリスタチン薬物部分のＣ末端にフェニルアラニンカルボキシ修飾を有するモノメチルバリン化合物（国際公開第２００７／００８８４８）及びペンタペプチドアウリスタチン薬物部分のＣ末端にフェニルアラニン側鎖修飾を有するモノメチルバリン化合物（国際公開第２００７／００８６０３）が含まれる。
【0284】
［０２９０］ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦと種々のリンカー成分とを含む式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの非限定的かつ例示的な実施形態は、以下の構造及び略記を有する（式中、「Ａｂ」は、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり；ｐは、１から約８であり、「Ｖａｌ－Ｃｉｔ」は、バリン－シトルリンジペプチドであり；「Ｓ」は、硫黄原子である：
一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含み、ここで、ｐは、例えば、約１から約８；約２から約７；約３から約５；約３から約４；又は約３．５である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、例えば、ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含む抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートであり、ここで、ｐは、例えば、約１から約８；約２から約７；約３から約５；約３から約４；又は約３．５であり、抗ＣＤ７９抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチン（ＣＡＳ番号１３１３２０６－４２－６）である。ポラツズマブベドチンは、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、ＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１、ＩＮＮ番号９７１４を有し、「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」又は「ＲＧ７５９６」とも呼ぶことができる。
【0285】
［０２９１］ＭＭＡＦ及び種々のリンカー成分を含む式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの非限定的かつ例示的な実施形態は、Ａｂ－ＭＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ及びＡｂ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦをさらに含む。タンパク質分解的に切断可能ではないリンカーによって抗体に結合したＭＭＡＦを有するイムノコンジュゲートは、タンパク質分解的に切断可能なリンカーによって抗体に結合したＭＭＡＦを有するイムノコンジュゲートに匹敵する活性を保持することが示された（Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１１４－１２４）。いくつかのこのような実施形態において、薬物放出は、細胞における抗体分解によってもたらされると考えられる。
【0286】
［０２９２］典型的には、ペプチドベースの薬物部分は、２つ以上のアミノ酸及び／又はペプチド断片間にペプチド結合を形成することによって調製することができる。このようなペプチド結合は、例えば、液相合成法により調製することができる（例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｕｂｋｅ，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６－１３６，１９６５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）。アウリスタチン／ドラスタチン薬物部分は、いくつかの実施態様では、米国特許第７４９８２９８号；同第５６３５４８３号；同第５７８０５８８号；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：５４６３－５４６５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １３：２４３－２７７；Ｐｅｔｔｉｔ、Ｇ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６、７１９－７２５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ５：８５９－８６３；及びＤｏｒｏｎｉｎａ（２００３）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２１（７）：７７８－７８４の方法に従って調製される。
【0287】
［０２９３］いくつかの実施態様では、ＭＭＡＥ等の式ＤＥ及びＭＭＡＦ等の式ＤＦのアウリスタチン／ドラスタチンの薬物部分と、薬物－リンカー中間体及びその誘導体、例えばＭＣ－ＭＭＡＦ、ＭＣ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、及びＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥは、米国特許第７４９８２９８号；Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１１４１２４；及びＤｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７７８－７８４に記載される方法を使用して調製され、次いで対象の抗体にコンジュゲートされうる。
【0288】
（３）カリケアマイシン
［０２９４］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、１つ又は複数のカリケアマイシン分子にコンジュゲーションした抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。カリケアマイシンファミリーの抗生物質、及びそれらのアナログは、ピコモル以下の濃度で二本鎖ＤＮＡ破壊を生成することができる（Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３３３６－３３４２；Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：２９２５－２９２８）。カリケアマイシンは、細胞内作用部位を有するが、一部の事例では、原形質膜を容易に横断しない。したがって、いくつかの実施形態では、抗体媒介性内部移行を通したこれら薬剤の細胞取り込みによって、それらの細胞傷害性効果が大きく増強されうる。カリケアマイシン薬物部分を有する抗ＣＤ７９ｂ抗体イムノコンジュゲートを調製する非限定的かつ例示的な方法は、例えば米国特許第５７１２３７４号；同第５７１４５８６号；同第５７３９１１６号；及び同第５７６７２８５号に記載されている。
【0289】
（４）その他の薬物部分
［０２９５］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ゲルダナマイシン（Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３－１５８１；Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １０：１０２５－１０２８；Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：７８６－７９１）；及び／又は酵素的に活性な毒素及びその断片を含み、これには、限定されないが、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、（緑膿菌からの）外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ阻害剤、クルシン、クロチン、サポンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、エノマイシン及びトリコテセンが含まれる。例えば、国際公開第９３／２１２３２を参照されたい。
【0290】
［０２９６］薬物部分は、核酸分解活性を有する化合物（例えば、リボヌクレアーゼ又はＤＮＡエンドヌクレアーゼ）も含む。
【0291】
［０２９７］一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、高放射性原子を含む。様々な放射性同位体が、放射性コンジュゲート抗体の生成に利用可能である。例には、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、検出に使用されるとき、シンチグラフ検査用の放射性原子、例えばＴｃ９９若しくはＩ１２３、又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法用のスピン標識（磁気共鳴画像法、ＭＲＩとしても知られる）、例えばジルコニウム－８９、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン若しくは鉄を含みうる。ジルコニウム－８９は、例えばＰＥＴ画像法のために、種々の金属キレート剤と錯体形成され、抗体にコンジュゲートされうる（国際公開第２０１１／０５６９８３号）。
【0292】
［０２９８］放射性標識又は他の標識は、既知の方法で抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートに組み込まれうる。例えば、ペプチドは、例えば、１つ又は複数の水素の代わりに１つ又は複数のフッ素－１９原子を含む適切なアミノ酸前駆体を使用して、生合成又は化学合成されうる。いくつかの実施形態では、Ｔｃ９９、Ｉ１２３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８及びＩｎ１１１等の標識を、抗ＣＤ７９ｂ抗体中のシステイン残基を介して結合させることができる。いくつかの実施形態では、イットリウム－９０を、抗ＣＤ７９ｂ抗体のリジン残基を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ＩＯＤＯＧＥＮ法（Ｆｒａｋｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８０：４９－５７）を使用してヨウ素－１２３を組み込むことができる。「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ」（Ｃｈａｔａｌ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９８９）は、特定の他の方法を記載している。
【0293】
［０２９９］一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、プロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートした抗ＣＤ７９ｂ抗体を含みうる。いくつかのこのような実施形態では、プロドラッグ活性化酵素は、プロドラッグ（例えば、ペプチジル化学療法剤、国際公開第８１／０１１４５号参照）を抗がん薬等の活性薬物に変換する。そのようなイムノコンジュゲートは、いくつかの実施形態では、抗体依存性酵素媒介プロドラッグ療法（「ＡＤＥＰＴ」）において有用である。抗ＣＤ７９ｂ抗体にコンジュゲートされうる酵素には、限定されないが、リン酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用なアルカリホスファターゼ；硫酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用なアリールスルファターゼ；非毒性５－フルオロシトシンを抗がん薬物、５－フルオロウラシルに変換するために有用なシトシンデアミナーゼ；ペプチド含有プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用なセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ、及びカテプシン（例えば、カテプシンＢ及びＬ）等のプロテアーゼ；Ｄ－アミノ酸置換基を含有するプロドラッグを変換するために有用なＤ－アラニルカルボキシペプチダーゼ；グリコシル化プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用なβ－ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼ等の炭水化物切断酵素；β－ラクタムで誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するために有用なβ－ラクタマーゼ；並びにアミン窒素において、フェノキシアセチル基又はフェニルアセチル基で誘導体化された薬物をそれぞれ遊離薬物に変換するために有用なペニシリンＶアミダーゼ又はペニシリンＧアミダーゼ等のペニシリンアミダーゼが含まれる。いくつかの実施形態では、酵素は、当技術分野で周知の組み換えＤＮＡ技術によって抗体に共有結合されうる。例えば、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６０４－６０８（１９８４）を参照されたい。
【0294】
Ｄ．薬物負荷
［０３００］薬物負荷は、式Ｉの一分子中の抗ＣＤ７９ｂ抗体１つ当たりの薬物部分の平均数であるｐにより表される。薬物負荷は、抗体１つ当たり１から２０の薬物部分（Ｄ）の範囲でありうる。式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、１から２０の薬物部分範囲にコンジュゲートした抗ＣＤ７９ｂ抗体の集合を含む。コンジュゲーション反応からの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの調製における抗ＣＤ７９ｂ抗体１つ当たりの薬物部分の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣといった従来の手段により特徴づけることができる。ｐの観点からも抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート定量的分布が決定されうる。いくつかの事例では、ｐが特定の値である同種の抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを、他の薬物負荷を有する抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートから分離し、精製し、特徴づけることは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動法等によって達成されうる。
【0295】
［０３０１］いくつかの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートについて、ｐは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上の結合部位の数によって制限されうる。例えば、上記の一部の例示的実施形態のように、結合がシステインチオールである場合、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１個のみ若しくは複数のシステインチオール基を有するか、又は１個のみ若しくは複数の十分に反応性のチオール基を有することができ、それを通してリンカーが結合されうる。一部の実施形態では、より高い、例えば、ｐが５超の薬物負荷は、特定の抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの凝集、不溶性、傷害性、又は細胞透過性の喪失を引き起こしうる。一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの平均薬物負荷は、１から約８；約２から約６；約３から約５；又は約３から約４の範囲である。実際、一部の抗体－薬物コンジュゲートでは、抗体１つ当たりの薬物部分の最適な比は、８未満であってよく、約２から約５でもよいことが示された（米国特許第７４９８２９８号）。一部の実施形態では、抗体１つ当たりの薬物部分の最適な比は、約３から約４である。一部の実施形態では、抗体１つ当たりの薬物部分の最適な比は、約３．５である。
【0296】
［０３０２］一部の実施形態では、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、コンジュゲーション反応中に抗ＣＤ７９ｂ抗体にコンジュゲートされる。抗体は、以下に説明されるように、例えば、薬物－リンカー中間体又はリンカー試薬と反応しないリジン残基を含有しうる。一般に、抗体は、薬物部分に連結しうる多くの遊離及び反応性システインチオール基を含有せず、実際、抗体におけるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在する。一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤により、部分又は完全還元条件下で還元されて、反応性システインチオール基を生成しうる。一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リジン又はシステイン等の反応性求核基を明らかにするために、変性条件に曝される。
【0297】
［０３０３］抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの負荷（薬物／抗体比）は、様々な方法で、例えば：（ｉ）抗体と比較してモル過剰の薬物－リンカー中間体又はリンカー試薬を限定すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間又は温度を限定すること、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分又は限定的還元条件によって制御されうる。
【0298】
［０３０４］１つより多い求核基が薬物－リンカー中間体又はリンカー試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗ＣＤ７９ｂ抗体に結合した１つ又は複数の薬物部分の分布を有する抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート化合物の混合物であることが理解されるべきである。抗体１つ当たりの薬物の平均数は、抗体及び薬物に特異的である二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から算出されうる。個々の抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート分子は、質量分析によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離されうる（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ １９（７）：２９９－３０７；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｈａｍｂｌｅｔｔ、Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４）参照。一部の実施形態では、単一の負荷値を有する同種の抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートが、電気泳動法又はクロマトグラフィーによってコンジュゲーション混合物から単離されうる。
【0299】
Ｅ．抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの調製方法
［０３０５］式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、限定されないが、例えば、（１）抗ＣＤ７９ｂ抗体の求核基と二価リンカー試薬との反応により共有結合を介してＡｂ－Ｌを形成し、続いて薬物部分Ｄと反応させること、及び、（２）薬物部分の求核基を二価リンカー試薬と反応させ、共有結合を介してＤ－Ｌを形成し、続いて抗ＣＤ７９ｂ抗体の求核基と反応させることを含む当業者に既知の有機化学反応、条件及び試薬を用いる複数の経路によって調製されうる。後者の経路を介して式Ｉの抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを調製するための例示的な方法は、米国特許第７４９８２９８号に記載されており、これは、参照により本明細書に明示的に援用される。
【0300】
［０３０６］抗体上の求核基には、限定されないが：（ｉ）Ｎ末端アミン基、（ｉｉ）側鎖アミン基、例えば、リジン、（ｉｉｉ）側鎖チオール基、例えば、システイン、及び（ｉｖ）抗体がグリコシル化される糖ヒドロキシル基又はアミノ基が含まれる。アミン、チオール、及びヒドロキシル基は、求核性であり、（ｉ）活性エステル、例えばＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物；（ｉｉ）アルキル及びベンジルハロゲン化物、例えばハロアセトアミド、並びに（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、及びマレイミド基を含むリンカー部分及びリンカー試薬上の求電子基と反応して共有結合を形成することができる。一部の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗ＣＤ７９ｂ抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体が完全に又は部分的に還元されるように、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）又はトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤での処理によってリンカー試薬とのコンジュゲーションに対して反応性に作製することができる。したがって、各システイン架橋は、理論上、２つの反応性チオール求核試薬を形成するであろう。追加の求核基を、リジン残基の修飾を通して、例えば、リジン残基と２－イミノチオラン（Ｔｒａｕｔ’ｓ試薬）とを反応させて、アミンをチオールへと変換させることによって抗ＣＤ７９ｂ抗体中に導入することができる。また、反応性のチオール基は、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれよりも多いシステイン残基を導入することによって（例えば、１つ又は複数の非天然システインアミノ酸残基を含む変異型抗体を調製することによって）抗ＣＤ７９ｂ抗体中に導入されうる。
【0301】
［０３０７］本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートはまた、抗ＣＤ７９ｂ抗体上の求電子基、例えば、アルデヒド基又はケトンカルボニル基と、リンカー試薬又は薬物上の求核基との間の反応によって生成されうる。リンカー試薬上の有用な求核基には、限定されないが、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジドが含まれる。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リンカー試薬又は薬物上の求核置換基と反応することのできる求電子部分を導入するように修飾される。別の実施形態では、グリコシル化抗ＣＤ７９ｂ抗体の糖類を、例えば、過ヨウ素酸酸化試薬で酸化させて、リンカー試薬又は薬物部分のアミン基と反応しうるアルデヒド基又はケトン基を形成してもよい。結果として得られるイミンシッフ塩基は、安定した結合を形成することができるか、又は例えば水酸化ホウ素試薬によって還元されて、安定したアミン結合を形成することができる。一実施形態では、グリコシル化された抗ＣＤ７９ｂ抗体の炭水化物部分と、ガラクトースオキシダーゼ又はメタ過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させると、抗ＣＤ７９ｂ抗体において、薬物上の適切な基と反応することのできるカルボニル（アルデヒド及びケトン）基が得られる（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）。別の実施形態では、Ｎ末端セリン又はスレオニン残基を含有する抗ＣＤ７９ｂ抗体は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応することができ、それによって第１のアミノ酸の代わりにアルデヒドが生成される（Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ ＆ Ｓｔｒｏｈ，（１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：１３８－１４６；米国特許第５３６２８５２号）。このようなアルデヒドは、薬物部分又はリンカー求核剤と反応することができる。
【0302】
［０３０８］薬物部分上の例示的な求核基には、限定されないが、（ｉ）活性エステル、例えばＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物、（ｉｉ）アルキル及びベンジルハロゲン化物、例えばハロアセトアミド、（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、及びマレイミド基を含むリンカー部分及びリンカー試薬上の求電子基と反応して共有結合を形成することのできる、アミン、チオール、ヒドロキシル、ヒドラジド、オキシム、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジド基が含まれる。
【0303】
［０３０９］抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを調製するために使用されうる非限定的かつ例示的な架橋試薬は、本明細書の「例示的なリンカー」と題するセクションに記載される。タンパク質性部分及び化学的部分を含む２つの部分を連結するためにそのような架橋試薬を使用する方法は、当技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体及び細胞傷害性剤を含む融合タンパク質は、例えば組み換え技術又はペプチド合成によって作製されうる。組み換えＤＮＡ分子は、抗体をコードする領域と、コンジュゲートの細胞傷害性部分とを、互いに隣接して又はコンジュゲートの所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域によって分離されて、含みうる。また別の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、腫瘍のプレターゲティングにおける利用のために「受容体」（ストレプトアビジン等）にコンジュゲートしていてもよく、この場合、抗体－受容体コンジュゲートが患者に投与され、続いて清澄剤を使用して循環から非結合コンジュゲートを除去し、次いで細胞傷害性剤（例えば、薬物又は放射性核種）にコンジュゲートしている「リガンド」（例えば、アビジン）が投与される。抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートに関するさらなる詳細は、米国特許第８５４５８５０号及び国際公開第２０１６／０４９２１４号に提供されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
【0304】
［０３１０］いくつかの実施形態において提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬを、その治療を必要とする個体（ヒト個体）において治療する方法における使用のための、式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲートであり、その方法は、個体に対して、有効量のイムノコンジュゲート、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、イムノコンジュゲート、免疫調節薬（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、本明細書に記載される方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。
【0305】
［０３１１］いくつかの実施形態において提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬを、その治療を必要とする個体（ヒト個体）において治療するための医薬の製造における、式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を含むイムノコンジュゲートの使用であり、その医薬は、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）と、抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）との組み合わせ投与のため（例えば、製剤化のため）のものである。いくつかの実施形態では、個体は、医薬、免疫調節薬（例えば、レナリドミド）、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）による治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、医薬（すなわち、イムノコンジュゲートを含む医薬）は、本明細書に記載される方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。
【0306】
［０３１２］いくつかの実施形態において提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬを、その治療を必要とする個体（ヒト個体）において治療する方法における使用のための、式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を含むイムノコンジュゲートであり、その方法は、個体に対して、有効量の（ａ）イムノコンジュゲート、（ｂ）レナリドミド、及び（ｃ）オビヌツズマブを投与することを含み、イムノコンジュゲートは、約１．４と約１．８ｍｇ／ｋｇとの間の用量で投与され、レナリドミドは、約１０ｍｇと２０ｍｇとの間の用量で投与され、オビヌツズマブは、１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、個体は、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びオビヌツズマブによる治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）、又は完全寛解（ＣＲ）を達成する。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、本明細書に記載される方法による使用のためのものである。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．４である。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み、軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。
【0307】
［０３１３］いくつかの実施形態において提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬを、その治療を必要とする個体（ヒト個体）において治療する方法における使用のための、式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を含むイムノコンジュゲートであり、その方法は、個体に対して、有効量の（ａ）イムノコンジュゲート、（ｂ）レナリドミド、及び（ｃ）リツキシマブを投与することを含み、イムノコンジュゲートは、約１．４と約１．８ｍｇ／ｋｇとの間の用量で投与され、レナリドミドは、約１０ｍｇと２０ｍｇとの間の用量で投与され、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、個体は、イムノコンジュゲート、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、本明細書に記載される方法による使用のためのものである。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．４である。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み、軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。
【0308】
［０３１４］いくつかの実施形態において提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬを、その治療を必要とする個体（ヒト個体）において治療するための医薬の製造における使用のための、式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨと（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を含むイムノコンジュゲートであり、その医薬は、レナリドミドとオビヌツズマブとの組み合わせ投与のためのもの（例えば、製剤化のためのもの）であり、医薬は、約１．４と約１．８ｍｇ／ｋｇとの間の用量でのイムノコンジュゲートの投与のために製剤化され、レナリドミドは、約１０ｍｇと２０ｍｇとの間の用量での投与のためのものであり、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量での投与のためのものである。いくつかの実施形態では、個体は、医薬、レナリドミド、及びオビヌツズマブによる治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、医薬（すなわち、イムノコンジュゲートを含む医薬）は、本明細書に記載される方法による使用のためのものである。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．４である。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み、軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。
【0309】
［０３１５］いくつかの実施形態において提供されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性のＤＬＢＣＬを、その治療を必要とする個体（ヒト個体）において治療するための医薬の製造における使用のための、式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨと、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を含むイムノコンジュゲートであり、その医薬は、レナリドミドとリツキシマブとの組み合わせ投与のためのもの（例えば、製剤化のためのもの）であり、医薬は、約１．４と約１．８ｍｇ／ｋｇとの間の用量でのイムノコンジュゲートの投与ために製剤化され、レナリドミドは、約１０ｍｇと２０ｍｇとの間の用量での投与のためのものであり、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２の用量での投与のためのものである。いくつかの実施形態では、個体は、医薬、レナリドミド、及びリツキシマブによる治療中又は治療後に、少なくとも疾患の安定（ＳＤ）（例えば、少なくともＳＤ、少なくとも部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ））を達成する。いくつかの実施形態では、医薬（すなわち、イムノコンジュゲートを含む医薬）は、本明細書に記載される方法による使用のためのものである。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．４である。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み、軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９抗体を含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチンである。
【0310】
Ｖ．免疫調節剤
［０３１６］免疫調節剤（例えば、「ＩＭｉＤ（登録商標）」としても知られているサリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイド）は、多面的特性を示す経口的に利用可能な抗新生物薬又は抗がん剤のクラスである。例えば、免疫調節剤は、ＮＫ細胞及びＴ細胞活性を刺激し、抗血管新生、抗炎症、アポトーシス促進及び抗増殖効果も呈する。免疫調節薬がその効果を発揮する作用機序は、まだ完全には特徴づけられていない。
【0311】
［０３１７］レナリドミドは、本明細書に記載される方法において使用される例示的な免疫調節剤である。レナリドミドの化学名は、３－（４－アミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンであり、レナリドミドは、以下の化学構造を有する：
【0312】
［０３１８］レナリドミド（ＣＡＳ Ｒｅｓｇｉｓｔｒｙ ＃１９１７３２－７２－６）は、分子式Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３と、分子量２５９．２６１ｇ／ｍｏｌとを有する。レナリドミドは、ＣＣ－５１０３、ＩＭｉＤ３ ｃｄｐとしても知られている。レナリドミドは、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）の商品名で治療的使用のために市販されており、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、及び２５ｍｇのカプセルとして提供されている。レナリドミドは、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇの用量で提供されうる。
【0313】
ＶＩ．抗ＣＤ２０剤
［０３１９］ＣＤ２０抗原に対する抗ＣＤ２０抗体の結合特性及び生物活性に応じて、２種類の抗ＣＤ２０抗体（Ｉ型及びＩＩ型の抗ＣＤ２０抗体）を、Ｃｒａｇｇ、Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０３（２００４）２７３８－２７４３；ａｎｄ Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１（２００３）１０４５－１０５２によって区別することができる。表Ｓ参照。
表Ｓ：Ｉ型及びＩＩ型の抗ＣＤ２０抗体の特性
【0314】
［０３２０］Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例には、例えば、リツキシマブ、ＨＩ４７ ＩｇＧ３（ＥＣＡＣＣ、ハイブリドーマ）、２Ｃ６ ＩｇＧ１（国際公開第２００５／１０３０８１号に開示されている）、２Ｆ２ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０３５６０７号及び同第２００５／１０３０８１号に開示されている）及び２Ｈ７ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０５６３１２号に開示されている）が含まれる。
【0315】
［０３２１］いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療の方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．における番号付けによる、リツキシマブのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブのＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブの重鎖及び軽鎖を含む。本明細書で使用される用語「リツキシマブ」は、ＣＡＳ登録番号１７４７２２－３１－７を有する抗ＣＤ２０抗体を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法で使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、リツキシマブ（参照抗体；Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例）は、ヒトＣＤ２０抗原に対するモノクローナル抗体を含有する遺伝子操作されたキメラヒトガンマ１マウス定常ドメインである。しかしながら、この抗体は、糖鎖操作されておらず、アフコシル化されておらず、したがって、少なくとも８５％のフコース量を有する。このキメラ抗体は、ヒトガンマ１定常ドメインを含み、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、１９９８年４月１７日に発行された米国特許第５，７３６，１３７号（Ａｎｄｅｒｓｅｎ、ｅｔ．ａｌ．）において「Ｃ２Ｂ８」という名称によって同定される。リツキシマブは、再発性又は難治性の、低悪性度又は濾胞性の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療について承認されている。ｉｎ ｖｉｔｒｏ作用機序研究により、リツキシマブがヒト補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を呈することが示された（Ｒｅｆｆ、Ｍ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ８３（２）（１９９４）４３５－４４５）。加えて、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を測定するアッセイにおいて活性を呈する。
【0316】
［０３２２］いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、アフコシル化抗ＣＤ２０抗体である。
【0317】
［０３２３］ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の例には、例えば、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体ＩｇＧ１（国際公開第２００５／０４４８５９号に開示されているようなキメラヒト化ＩｇＧ１抗体）、１１Ｂ８ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０３５６０７号に開示されているような）及びＡＴ８０ ＩｇＧ１が含まれる。典型的には、ＩｇＧ１アイソタイプのＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、特徴的なＣＤＣ特性を示す。ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのＩ型抗体と比較して減少したＣＤＣを有する（ＩｇＧ１アイソタイプの場合）。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体、例えば、ＧＡ１０１抗体は、上昇した抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体、より好ましくは国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号に記載されているようなアフコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体。
【0318】
［０３２４］いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、ＧＡ１０１抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるＧＡ１０１抗体は、ヒトＣＤ２０に結合する以下の抗体のいずれか１つを指す：（１）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体、（２）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む抗体、（３）配列番号１３のアミノ酸配列及び配列番号１４のアミノ酸配列を含む抗体、（４）オビヌツズマブとしてしられている抗体、又は（５）配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗体。一実施形態では、ＧＡ１０１抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体である。
【0319】
［０３２５］いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号に開示されるヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体を指し、それは、マウスモノクローナル抗ＣＤ２０抗体Ｂ－Ｌｙ１（マウス重鎖の可変領域（ＶＨ）：配列番号３、マウス軽鎖の可変領域（ＶＬ）：配列番号４：Ｐｏｐｐｅｍａ，Ｓ．ａｎｄ Ｖｉｓｓｅｒ，Ｌ．，Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３（１９８７）１３１－１３９）参照）から、ＩｇＧ１由来のヒト定常ドメインとのキメラ化及びその後のヒト化によって得られた（国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号参照）。ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号に詳細に開示されている。
【0320】
［０３２６］いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１５～１６及び４０～５５（国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ２～Ｂ－ＨＨ９及びＢ－ＨＬ８～Ｂ－ＨＬ１７に対応する）の群から選択される重鎖の可変領域（ＶＨ）を有する。いくつかの実施形態では、可変ドメインは、配列番号１５、１６、４２、４４、４６、４８及び５０（国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ２、ＢＨＨ－３、Ｂ－ＨＨ６、Ｂ－ＨＨ８、Ｂ－ＨＬ８、Ｂ－ＨＬ１１及びＢ－ＨＬ１３に対応する）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号５５（国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号のＢ－ＫＶ１に対応する）の軽鎖の可変領域（ＶＬ）を有する。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号４２の重鎖の可変領域（ＶＨ）（国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ６に対応する）及び配列番号５５の軽鎖の可変領域（ＶＬ）（国際公開第２００５／０４４８５９号及び同第２００７／０３１８７５号のＢ－ＫＶ１に対応する）を有する。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、ＩｇＧ１抗体である。そのようなアフコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号、同第２００４／０６５５４０号、同第２００７／０３１８７５号、Ｕｍａｎａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７（１９９９）１７６－１８０及び国際公開第９９／１５４３４２号に記載される手順に従って、Ｆｃ領域において糖鎖操作（ＧＥ）されている。いくつかの実施形態では、アフコシル化された、糖鎖操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１は、Ｂ－ＨＨ６－Ｂ－ＫＶ１ＧＥである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ（推奨ＩＮＮ、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，２０１２，ｐ．４５３）である。本明細書で使用される場合、オビヌツズマブは、ＧＡ１０１又はＲＯ５０７２７５９と同義である。オビヌツズマブは、商品名ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）で治療的使用のために市販されており、１０００ｍｇ／４０ｍＬ（２５ｍｇ／ｍＬ）の単回用量バイアルとして提供されている。これは、すべての以前のバージョンを差し替え（例えばＶｏｌ．２５，Ｎｏ．１，２０１１，ｐ．７５－７６）、以前はアフツズマブとして知られていたものである（推奨ＩＮＮ、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２，２００９，ｐ．１７６；Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２，２００８，ｐ．１２４）。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体、又はそのような抗体の抗原結合断片である。いくつかの実施態様では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１７の３つの重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号１８の３つの軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。
【0321】
［０３２７］いくつかの実施態様では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、アフコシル化糖鎖操作ヒト化Ｂ－Ｌｙ１である。このような糖鎖操作ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、Ｆｃ領域におけるグリコシル化のパターンが変化しており、好ましくはフコース残基のレベルが低下している。いくつかの実施形態では、フコースの量は、Ａｓｎ２９７におけるオリゴ糖の総量の約６０％以下である（一実施形態では、フコースの量は、約４０％と約６０％との間であり、別の実施形態では、フコースの量は、約５０％以下であり、さらに別の実施形態では、フコースの量は、約３０％以下である）。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のオリゴ糖は二分される。これらの糖鎖操作ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、増加したＡＤＣＣを有する。
【0322】
［０３２８］「リツキシマブと比較した抗ＣＤ２０抗体のＲａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）上のＣＤ２０に対する結合能の比」は、実施例２に記載されるように、Ｒａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）を含むＦＡＣＳＡｒｒａｙ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）においてＣｙ５とコンジュゲートされた抗ＣＤ２０抗体及びＣｙ５とコンジュゲートされたリツキシマブを使用して、直接免疫蛍光測定によって決定され（平均蛍光強度（ＭＦＩ）が測定され）、以下のように計算される：
Ｒａｊｉ細胞上のＣＤ２０に対する結合能の比（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）＝
ＭＦＩ（Ｃｙ５－抗ＣＤ２０抗体）／ＭＦＩ（Ｃｙ５－リツキシマブ） ×
Ｃｙ５－標識比率（Ｃｙ５－リツキシマブ）／Ｃｙ５－標識比率（Ｃｙ５－抗ＣＤ２０抗体）
【0323】
［０３２９］ＭＦＩは、平均蛍光強度である。本明細書で使用される「Ｃｙ５標識比率」は、抗体分子１つ当たりのＣｙ５標識分子の数を意味する。
【0324】
［０３３０］典型的には、前記ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブと比較した第２の抗ＣＤ２０抗体のＲａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）上のＣＤ２０に対する結合能の比が０．３から０．６であり、一実施形態では、０．３５から０．５５、また別の実施形態では０．４から０．５である。
【0325】
［０３３１］「増加した抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する抗体」とは、当業者に既知の任意の適切な方法によって決定してＡＤＣＣの増加を有する、本明細書でその用語が定義される抗体を意味する。
【0326】
［０３３２］例示的な許容されるｉｎ ｖｉｔｒｏＡＤＣＣアッセイを以下に記載する。
１）アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する；
２）アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選ばれた健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用する；
３）アッセイは、以下のプロトコールに従って行われる：
ｉ）ＰＢＭＣを標準的な密度遠心分離手順を使用して単離し、５×１０６細胞／ｍｌでＲＰＭＩ細胞培養培地中に懸濁する；
ｉｉ）標的細胞を標準的な組織培養法によって増殖させ、９０％より高い生存率で指数増殖期から回収し、ＲＰＭＩ細胞培養培地で洗浄し、１００マイクロキュリーの５１Ｃｒで標識し、細胞培養培地で２回洗浄し、１０５細胞／ｍｌの密度で細胞培養培地に再懸濁する；
ｉｉｉ）１００マイクロリットルの上記の最終標的細胞懸濁液を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す；
ｉｖ）抗体を細胞培養培地中で４０００ｎｇ／ｍｌから０．０４ｎｇ／ｍｌに連続希釈し、得られた抗体溶液５０マイクロリットルを９６ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に加え、上記の全濃度範囲をカバーする種々の抗体濃度を三連で試験する；
ｖ）最大放出（ＭＲ）コントロールとして、標識された標的細胞を含有するプレート中の３つの追加のウェルに、抗体溶液の代わりに（上記ｉｖ）、５０マイクロリットルの２％（ＶＮ）非イオン性界面活性剤（Ｎｏｎｉｄｅｔ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）の水溶液を入れる；
ｖｉ）自然放出（ＳＲ）コントロールとして、標識された標的細胞を含有するプレート中の３つの追加のウェルに、抗体溶液の代わりに（上記ｉｖ）、５０マイクロリットルのＲＰＭＩ細胞培養培地を入れる；
ｖｉｉ）次いで、９６ウェルマイクロタイタープレートを５０×ｇで１分間遠心分離し、４℃で１時間インキュベートする；
ｖｉｉｉ）５０マイクロリットルのＰＢＭＣ懸濁液（上記ｉ）を各ウェルに加え、２５：１のエフェクター：標的細胞比を得て、プレートを５％ＣＯ２雰囲気下のインキュベーター内に３７℃で４時間置く；
ｉｘ）各ウェルから無細胞上清を回収し、実験的に放出された放射能（ＥＲ）をガンマカウンターを使用して定量する；
ｘ）特異的溶解のパーセンテージは、式（ＥＲ－ＭＲ）／（ＭＲ－ＳＲ）×１００（式中、ＥＲは、その抗体濃度について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＭＲは、ＭＲコントロール（上記Ｖ参照）について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＳＲは、ＳＲコントロール（上記ｖｉ参照）について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）である）に従って各抗体濃度について計算される；
４）「増加したＡＤＣＣ」は、上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加、及び／又は上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの２分の１を達成するために必要な抗体濃度の減少のいずれかと定義される。一実施形態では、ＡＤＣＣの増加は、比較抗体（増加したＡＤＣＣを欠く）が、ＧｎＴＩＩＩを過剰発現するように操作された及び／又はフコシルトランスフェラーゼ８（ＦＵＴ８）遺伝子（例えば、ＦＵＴ８ノックアウトのために操作されたものを含む）からの発現を減少させるように操作された宿主細胞によって生成されなかったことを除いて当業者に既知の同じ標準的な生成、精製、製剤化及び貯蔵方法を使用し、同種の宿主細胞によって生成された同じ抗体によって媒介される、上記アッセイで測定されたＡＤＣＣと比較したものである。
【0327】
［０３３３］いくつかの実施形態では、「増加したＡＤＣＣ」は、例えば、前記抗体の変異導入及び／又は糖鎖工学法によって得ることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＧｌｃＮＡｃによって二分される抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖を有するように糖鎖操作される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、タンパク質フコシル化が欠損している宿主細胞（例えば、Ｌｅｃ１３ ＣＨＯ細胞又はアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）が欠失しているか、ＦＵＴ遺伝子発現がノックダウンされている細胞）において抗体を発現させることによって、Ｆｃ領域に結合した炭水化物上にフコースを欠くように糖鎖操作される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体配列は、ＡＤＣＣを増強するようにそのＦｃ領域において操作された。いくつかの実施形態では、このような操作された抗ＣＤ２０抗体バリアントは、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け））に１つ又は複数のアミノ酸置換を有するＦｃ領域を含む。
【0328】
［０３３４］いくつかの実施形態では、「補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）」という用語は、補体の存在下での本発明による抗体によるヒトがん標的細胞の溶解を指す。ＣＤＣは、補体の存在下での本発明による抗ＣＤ２０抗体によるＣＤ２０発現細胞の調製物の処理によって測定することができる。ＣＤＣは、抗体が４時間後に腫瘍細胞の２０％以上の溶解（細胞死）を１００ｎＭの濃度で誘導する場合に見出される。いくつかの実施形態では、アッセイは、５１Ｃｒ又はＥｕで標識された腫瘍細胞と、放出された５１Ｃｒ又はＥｕの測定とを用いて実施される。コントロールは、補体を含むが抗体を含まない腫瘍標的細胞のインキュベーションを含む。
【0329】
［０３３５］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体又は他の抗体クラス若しくはアイソタイプである。
【0330】
ＶＩＩ．抗体
［０３３６］いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）には、以下に記載されるような特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて組み込むことができる。
【0331】
Ａ．抗体親和性
［０３３７］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有し、任意選択的に，≧１０－１３Ｍ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）である。
【0332】
［０３３８］一実施形態では、Ｋｄは、以下のアッセイにより記載されるように、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実施された放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで捕捉することにより測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２から５時間にわたって室温（およそ２３℃）でブロックする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的のＦａｂの段階希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次いで、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、平衡に確実に到達させるために、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けてもよい。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルの閃光物質（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０ＴＭ、Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴＴＭガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間計数する。２０％以下の最大結合をもたらす各Ｆａｂの濃度が、競合結合アッセイにおける使用のために選択される。
【0333】
［０３３９］別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用する表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０の応答単位（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流量で注入し、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応基をブロックする。動力学測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈物（０．７８ｎＭから５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量で２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０ＴＭ）界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳ中に注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１のラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。上記表面プラズモン共鳴アッセイによる会合速度が１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、会合速度は、流動停止を備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯＴＭ分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される場合に、増加する抗原濃度の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光放出強度（励起＝２９５ｎｍ、放出＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する蛍光消光技法を使用することにより決定することができる。
【0334】
Ｂ．抗体断片
［０３４０］一部の実施形態では、本明細書中で提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、抗体断片である。抗体断片には、限定されないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載される他の断片が含まれる。特定の抗体断片の総説として、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説として、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）；国際公開第９３／１６１８５号；並びに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【0335】
［０３４１］ダイアボディは、二価又は二重特異性でありうる２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ ４０４，０９７；国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。また、トリアボディ及びテトラボディは、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。
【0336】
［０３４２］単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。一部の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号を参照）。
【0337】
［０３４３］抗体断片は、本明細書に記載されるように、組み換え宿主細胞（例えばＥ．ｃｏｌｉ又はファージ）による、インタクトな抗体のタンパク分解、及び生成を含むがこれらに限定されない各種技術により製造可能である。
【0338】
Ｃ．キメラ抗体及びヒト化抗体
［０３４４］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一実施例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域とを含む。さらなる実施例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【0339】
［０３４５］一部の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減し、一方親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部分）が非ヒト抗体由来であり、ＦＲ（又はその一部分）がヒト抗体配列由来である１つ又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【0340】
［０３４６］ヒト化された抗体及びその作製方法については、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に総説があり、さらに以下に記載されてる：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）グラフト化を記載）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」を記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフル」を記載）；並びに Ｏｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００））（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載）。
【0341】
［０３４７］ヒト化に使用されうるヒトフレームワーク領域には、限定されないが、「ベストフィット」方法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）参照）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列由来のフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）参照）；ヒト成熟（体細胞性変異を受けた）フレームワーク領域又はヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）参照）；並びに、ＦＲライブラリーのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）参照）が含まれる。
【0342】
Ｄ．ヒト抗体
［０３４８］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で既知の種々の技術を使用して生成することができる。ヒト抗体の概説は、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
【0343】
［０３４９］ヒト抗体は、抗原曝露に応答して、インタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を生成するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製されうる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、又は染色体外に存在するか若しくは動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。このようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、通常不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。このような動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾されうる。
【0344】
［０３５０］ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の生成のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体が、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。追加の方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生成を記載）、及びＮｉ、Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載）が含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
【0345】
［０３５１］ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても生成されうる。次いで、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられうる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
【0346】
Ｅ．ライブラリー由来の抗体
［０３５２］いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、１つ以上の所望の活性を有する抗体に関するコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離されうる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作成し、所望の結合特性を有する抗体についてこのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。このような方法の概説は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）、並びに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載されている。
【0347】
［０３５３］特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリー中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、一般的には、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、又はＦａｂ断片として、抗体断片を提示する。免疫源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ、１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローニングすることができる。最後に、ナイーブライブラリーは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、可変性の高いＣＤＲ３領域をコードし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することにより合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載する特許公報には、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
【0348】
［０３５４］ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
【0349】
Ｆ．多重特異性抗体
［０３５５］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、結合特異性のうちの一方は１つの抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）に対するものであり、他方は他のいずれかの抗原に対するものである。一部の実施形態では、結合特異性のうちの一方は１つの抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）に対するものであり、他方はＣＤ３に対するものである。例えば、米国特許第５，８２１，３３７号を参照されたい。一部の実施形態では、二重特異性抗体は、単一の抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）の異なるエピトープに結合しうる。二重特異性抗体を使用して、抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）を発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
【0350】
［０３５６］多重特異性抗体を作製するための技術には、限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１））、及び「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号参照）が含まれる。多重特異性抗体は、静電的ステアリング効果を操作して抗体Ｆｃ－ヘテロ二量体分子を作製すること（国際公開第２００９／０８９００４号）；２つ以上の抗体又は断片を架橋すること（例えば、米国特許第４６７６９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）参照）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を生成すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）参照）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）参照）、及び単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）参照）、並びに例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによっても作製されうる。
【0351】
［０３５７］「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号参照）。
【0352】
［０３５８］本明細書の抗体又は断片には、ＣＤ７９ｂ及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用性Ｆａｂ」又は「ＤＡＦ」も含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号参照）。
【0353】
Ｇ．抗体バリアント
［０３５９］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されうる。このような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを、最終コンストラクトが所望の特徴、例えば、抗原結合を有する限り、最終コンストラクトに到達するように作製することができる。
【0354】
（ｉ）置換、挿入、及び欠失バリアント
［０３６０］一部の実施形態では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による突然変異誘発のための目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、「好ましい置換」という見出しで表Ｔに示される。より実質的な変化は、「例示的な置換」という見出しで表Ｔに示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換を、目的の抗体に導入し、生成物を、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、又はＡＤＣＣ若しくはＣＤＣの改善についてスクリーニングすることができる。
表Ｔ
【0355】
［０３６１］アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従ってグループ化されうる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0356】
［０３６２］非保存的置換は、これらクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
【0357】
［０３６３］置換バリアントの一種は、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）のうちの１つ又は複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる試験のために選択される、得られる１つ以上のバリアントは、親抗体に対する特定の生物学的特性（例えば、親和性の上昇、免疫原性の低下）の修飾（例えば、改善）を有し、及び／又は親抗体の実質的に保持された特定の生物学的特性を有するであろう。例示的な置換バリアントは、親和性成熟抗体であり、例えば、本明細書に記載されるもののようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して、簡便に生成されうる。簡潔には、１つ又は複数のＨＶＲ残基が変異し、変異抗体がファージに提示され、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【0358】
［０３６４］変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような変更は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセスの間に高頻度で変異が起こるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）参照）、及び／又はＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）において行われてよく、得られたバリアントＶＨ又はＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリーの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、又はオリゴヌクレオチド指定突然変異）のうちのいずれかによって、成熟のために選択された可変遺伝子に導入される。次いで、二次ライブラリーが作製される。次いで、このライブラリーをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、複数のＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発又はモデル化を使用して、特異的に同定されうる。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
【0359】
［０３６５］一部の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、そのような変更が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ又は複数のＨＶＲ内で起こってよい。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われうる。そのような変更は、ＨＶＲの「ホットスポット」又はＳＤＲの外側でもよい。上記に提供されるバリアントＶＨ及びＶＬ配列の一部の実施形態では、各ＨＶＲは、変化していないか、又は１つ、２つ若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含有する。
【0360】
［０３６６］突然変異誘発の標的となりうる抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように、「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、残基又は標的残基（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕ等の荷電残基）のグループが同定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）により置き換えられて、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかが決定される。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。代替的に、又は追加的に、抗原－抗体複合体の結晶構造を使用して、抗体と抗原との間の接触点が同定される。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的にしても排除してもよい。バリアントは、所望の特性を含むかどうかを決定するためにスクリーニングされうる。
【0361】
［０３６７］アミノ酸配列の挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一若しくは複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）又はポリペプチドへの抗体のＮ末端若しくはＣ末端の融合が含まれる。
【0362】
（ｉｉ）グリコシル化バリアント
［０３６８］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、その抗体がグリコシル化される程度を増大又は低下させるために変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位が作り出されるか又は除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって、簡便に達成されうる。
【0363】
［０３６９］抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が変更されうる。哺乳動物細胞によって生成される天然抗体は、典型的には、通常Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれうる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中のオリゴ糖の修飾が、特定の改良された特性を有する抗体バリアントを生成するために行われてもよい。
【0364】
［０３７０］一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体のフコースの量は、１％から８０％、１％から６５％、５％から６５％又は２０％から４０％でありうる。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析によって測定されたＡｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に結合したすべての糖構造体の合計に対する、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指す；しかしながら、Ａｓｎ２９７は、抗体におけるマイナーな配列差異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸の上流又は下流、すなわち、２９４位と３００位との間に位置してもよい。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有しうる。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」した抗体バリアントに関する刊行物の例には：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を生成することのできる細胞株の例には、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、Ｐｒｅｓｔａ、Ｌ、及び国際公開第２００４／０５６３１２号、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。
【0365】
［０３７１］例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃにより二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体バリアントがさらに提供される。このような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有しうる。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有しうる。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；同第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び同第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ、Ｓ．）に記載されている。
【0366】
（ｉｉｉ）Ｆｃバリアント
［０３７２］一部の実施形態では、１つ又は複数のアミノ酸修飾を、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）のＦｃ領域に導入することができ、それにより、Ｆｃ領域バリアントが生成される。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含みうる。
【0367】
［０３７３］一部の実施形態では、本発明は、すべてではなくいくつかのエフェクター機能を保有することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要ではあるが特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる抗体バリアントが企図される。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／枯渇を確認するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏの細胞傷害性アッセイを実行することができる。例えば、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能を保持することを確認するために、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行することができる。ＡＤＣＣを媒介するための一次細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ(ＲＩＩＩのみを発現し、一方単球は、Ｆｃ(ＲＩ、Ｆｃ(ＲＩＩ、及びＦｃ(ＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６））及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（ｓｅｅ Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）参照）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ方法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩＴＭ非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）；及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）参照）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的に、又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価されうる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、したがってＣＤＣ活性を欠くことを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実行してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び同第２００５／１００４０２号のＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４）参照）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で既知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照されたい）。
【0368】
［０３７４］エフェクター機能が低減した抗体には、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９のうちの１つ又は複数の置換を含むものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）。このようなＦｃバリアントには、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）を含む、アミノ酸２６５位、２６９、２７０、２９７及び３２７位のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体が含まれる。
【0369】
［０３７５］ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）
【0370】
［０３７６］一部の実施形態では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ又は複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【0371】
［０３７７］いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち改善又は減少）をもたらすＦｃ領域内での変更が行われる。
【0372】
［０３７８］半減期が増加し、母体ＩｇＧを胎児に移入する役割を果たす新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への結合が向上した抗体が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それら抗体は、ＦｃＲｎに対するＦｃ領域の結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ又は複数における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換が含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【0373】
［０３７９］Ｆｃ領域バリアントの他の例に関する、Ｄｕｎｃａｎ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；同第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
【0374】
（ｉｖ）システイン操作抗体バリアント
［０３８０］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されたシステイン操作抗体、例えば「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。一部の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。これら残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に位置づけられ、本明細書にさらに記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位といった他の部位にコンジュゲーションしてイムノコンジュゲートを作製するために使用されうる。一部の実施形態では、以下の残基のいずれか１つ以上をシステインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成されうる。
【0375】
（ｖ）抗体誘導体
［０３８１］一部の実施形態では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、当技術分野において既知であり、容易に利用可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾されうる。抗体の誘導体化に適した部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマー）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して製造における利点を有しうる。ポリマーは、任意の分子量であってよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に結合しているポリマーの数は様々であってよく、複数のポリマーが結合している場合、それらは同じ分子又は異なる分子でありうる。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定されないが、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定されうる。
【0376】
［０３８２］別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱されうる抗体及び非保護性部位のコンジュゲートが提供される。一実施形態では、非保護性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってよく、通常の細胞に害を与えず、限定されないが、抗体－非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含む。
【0377】
Ｈ．組み換え方法及び組成物
［０３８３］抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される組み換え方法及び組成物を使用して生成されうる。一実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードしうる。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む１つ又は複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態では、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、又はリンパ系細胞（例えばＹ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態において、抗体の作製方法が提供され、この方法は、上述される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養することと、任意選択的に、抗体を宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から回収することとを含む。
【0378】
［０３８４］抗体の組み換え生成に関しては、例えば、上述の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／又は発現のために、１つ又は複数のベクターに挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することのできるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離され、配列決定されうる。
【0379】
［０３８５］抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のために適した宿主細胞には、本明細書に記載される原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が不要であるとき、細菌中で生成されうる。細菌中での抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（大腸菌中での抗体断片の発現を記載している、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい。）発現後、本発明の抗体は、可溶型画分中で細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製することができる。
【0380】
［０３８６］原核生物に加えて、糸状菌又は酵母といった真核微生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、それには、グリコシル化経路が「ヒト化」された真菌及び酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が生成される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）参照。
【0381】
［０３８７］また、グリコシル化抗体の発現のために適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例には、植物細胞及び昆虫細胞が含まれる。昆虫細胞と併せて、特にヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用されうる多数のバキュロウイルス株が同定された。
【0382】
［０３８８］植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を生成するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳＴＭ技術を記載）を参照されたい。
【0383】
［０３８９］脊椎動物細胞も、宿主として使用されうる。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株は、有用でありうる。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胚腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される２９３細胞又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリサル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）：バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）：ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；並びにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が含まれる。抗体生成に適した特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）。
【0384】
Ｉ．アッセイ
［０３９０］本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、当技術分野で既知の種々のアッセイにより、物理的／化学的特性及び／又は生物活性について同定、スクリーニング、又は特徴づけされうる。
【0385】
［０３９１］一態様では、本明細書に提供される治療方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）が、その抗原結合活性について、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣｏｒｅ（登録商標）、ＦＡＣＳ又はウエスタンブロット等の既知の方法によって試験される。
【0386】
［０３９２］別の態様では、競合アッセイを使用して、標的抗原への結合について本明細書に記載される抗体のいずれかと競合する抗体を同定することができる。一部の実施形態では、このような競合抗体は、本明細書に記載される抗体が結合する同じエピトープ（例えば、直線状又は立体配座エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法が、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，” ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【0387】
［０３９３］例示的な競合アッセイでは、固定化された抗原は、抗原に結合する第１の標識抗体（例えば、本明細書に記載される抗体のいずれか）、及び抗原への結合について第１の抗体と競合する能力について試験される第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在しうる。コントロールとして、固定化抗原が、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体は含まない溶液中でインキュベートされる。抗原に対する第１の抗体の結合を許容する条件下でのインキュベーション後、過剰な非結合抗体を除去し、固定化された抗原に関連する標識の量を測定する。固定化された抗原に関連する標識の量が、コントロール試料と比較して試験試料中で実質的に減少している場合、それは、第２の抗体が抗原への結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）参照。
【0388】
ＶＩＩＩ．薬学的製剤
［０３９４］本明細書に記載される方法のいずれかにおける使用のための、本明細書に記載される薬剤のいずれかの薬学的製剤（例えば、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート、抗ＣＤ２０剤、及び免疫調節剤）は、１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体を含む、所望の純度を有する１つ以上のこのような薬剤を混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、限定しないが、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
【0389】
［０３９５］例示的な凍結乾燥抗体又はイムノコンジュゲート製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤又はイムノコンジュゲート製剤は、米国特許第６１７１５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されているものを含み、後者の製剤はヒスチジン－アセテートバッファーを含む。
【0390】
［０３９６］本明細書の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な１つより多い活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。
【0391】
［０３９７］活性成分は、例えばコアセルベーション技術又は界面重合法によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセル又はゼラチン－マイクロカプセル、及びポリ－（メチルメタクリレート）（ｐｏｌｙ－（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）に、又はマクロエマルジョンに封入することができる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【0392】
［０３９８］徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性製剤の適切な例は、抗体又はイムノコンジュゲートを含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。
【0393】
［０３９９］ｉｎ ｖｉｖｏ投与のために使用される製剤は、通常無菌である。無菌状態は、例えば滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成されうる。
【0394】
［０４００］抗ＣＤ７９イムノコンジュゲートを含む薬学的製剤に関するさらなる詳細は、国際公開第２００９／０９９７２８号に提供されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
【0395】
ＩＸ．キット及び製造品
［０４０１］別の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（例えば、本明細書に記載されるもの）及び少なくとも１つの追加の薬剤を含む製造品又はキットが提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、製造品又はキットは、個体におけるＢ細胞増殖性障害（例えば、ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を治療するために、又はその進行を遅延させるために、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートを、少なくとも１つの追加の薬剤、例えば免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、オビヌツズマブ又はリツキシマブ）と併せて使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。当技術分野で既知であるか又は本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート、免疫調節剤、及び／又は抗ＣＤ２０抗体、並びに任意選択的に１つ又は複数の追加の抗がん剤のいずれもが、製造品又はキットに含まれうる。いくつかの実施形態では、キットは、以下の式
［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、１と８との間である］を有するイムノコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、キットは、以下の式
【0396】
［０４０２］［式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは、２と５との間である］を含むイムノコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態では、ｐは、３と４との間、例えば、３．４又は３．５である。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートは、ポラツズマブベドチン（ＣＡＳ番号１３１３２０６－４２－６）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、免疫調節剤（例えばレナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばオビヌツズマブ又はリツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に提供される方法による、個体、例えばヒト（例えば、本明細書に記載される１つ又は複数の特性を有するヒト）における、ＤＬＢＣＬ、例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療における使用のためのものである。
【0397】
［０４０３］いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９イムノコンジュゲート、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）及び抗ＣＤ２０抗体（例えばオビヌツズマブ又はリツキシマブ）は、同じ容器又は別個の容器に入っている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼若しくはハステロイ）等の様々な材料から形成されうる。いくつかの実施態様では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に付随するラベルは、使用のための指示を示しうる。製造品又はキットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含みうる。いくつかの実施形態では、製造品は、別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗新生物薬）のうちの１つ以上をさらに含む。１つ又は複数の作用物質に適した容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。
表Ｕ：アミノ酸配列
【0398】
［０４０４］本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするために十分であるとみなされる。本明細書に示され記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明から当業者に明らかになり、それらは特許請求の範囲に含まれるであろう。本明細書に引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
【実施例】
【0399】
［０４０５］以下は、本開示の方法及び組成物の実施例である。上記に提供される一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施されうることが理解される。
【0400】
実施例１：再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における、抗ＣＤ２０抗体及び免疫調節剤と組み合わせた抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの第Ｉｂ／ＩＩ相試験
［０４０６］この実施例では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を有する患者における、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（ポラツズマブベドチン；本明細書では「Ｐｏｌａ」とも呼ぶ）及び免疫調節剤（レナリドミド；本明細書では「Ｌｅｎ」とも呼ぶ）と組み合わせた抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ；本明細書では「Ｒ」とも呼ぶ）の安全性及び有効性を評価する第Ｉｂ／ＩＩ相試験について記載する。
【0401】
Ｉ．試験の目的及び評価項目
［０４０７］この試験は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者における、ポラツズマブベドチン及びレナリドミドと組み合わせたリツキシマブ（Ｒ＋Ｐｏｌａ＋Ｌｅｎ）を含む誘導治療と、それに続く、誘導終了（ＥＯＩ）時に完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）を達成するＤＬＢＣＬ患者における、リツキシマブ＋レナリドミド（Ｒ＋Ｌｅｎ；強化と呼ぶ）による誘導後治療の安全性、有効性、及び薬物動態を評価した。
【0402】
Ａ．安全性目標
［０４０８］この試験の安全性目標は以下の通りであった：
・固定用量のポラツズマブベドチン及びリツキシマブと組み合わせて投与されたときの、推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を、以下の評価項目に基づいて決定すること：
ｏ試験治療の初回サイクル中の用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生。
・Ｒ＋Ｐｏｌａ＋Ｌｅｎの安全性及び忍容性を、以下の評価項目に基づいて評価すること：
ｏＤＬＴを含む有害事象の性質、頻度、重症度及びタイミング。
ｏ試験治療適用中及び適用後のバイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、及び臨床検査結果の変化。
【0403】
Ｂ．一次的及び二次的有効性目標
［０４０９］この試験の一次的有効性目標は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬにおけるＲ＋Ｐｏｌａ＋Ｌｅｎによる誘導治療の有効性を、以下の評価項目に基づいて評価することであった：
・ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣにより決定されたＥＯＩ時のＣＲ。
【0404】
［０４１０］この試験の二次的有効性目標は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬにおけるＲ＋Ｐｏｌａ＋Ｌｅｎによる誘導治療、及びＲ＋Ｌｅｎによる強化治療の有効性を、以下の評価項目に基づいて評価することであった：
・ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて治験責任医師により決定されたＥＯＩ時のＣＲ。
・ＣＴスキャンのみに基づいてＩＲＣ及び治験責任医師により決定されたＥＯＩ時のＣＲ。
・ＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣ及び治験責任医師により決定されたＥＯＩ時の客観的奏功（ＣＲ又はＰＲと定義）。
・ＣＴスキャンのみに基づいてＩＲＣ及び治験責任医師により決定されたＥＯＩ時の客観的奏功（ＣＲ又はＰＲと定義）。
・ＣＴスキャンのみに基づいて治験責任医師により決定された、試験中のＣＲ又はＰＲの最良応答。
【0405】
［０４１１］応答は、以降Ｌｕｇａｎｏ２０１４基準と呼ぶ悪性リンパ腫の修正版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）を使用して、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）及びコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン又はＣＴスキャンのみに基づいて決定された（表８参照）。応答は、独立審査委員会（ＩＲＣ）及び治験責任医師により決定された。
【0406】
Ｃ．探索的有効性目標
［０４１２］この試験の探索的有効性目標は、Ｒ＋Ｐｏｌａ＋Ｌｅｎの長期有効性を、以下の評価項目に基づいて評価することであった：
・ＥＯＩの時点で陽性ＰＥＴスキャンを有する患者について：
ｏＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいてＩＲＣ及び治験責任医師により決定された強化終了時（ＥＯＣ）のＣＲ。
・試験治療の開始から、治験責任医師により決定された疾患の進行若しくは再発の最初の発生又はいずれかの原因による死亡までの時間として定義される、無増悪生存（ＰＦＳ）。
・試験治療の開始から、（例えば、ＣＴスキャンのみに基づいて）治験責任医師によって決定された、疾患の進行若しくは再発を含むいずれかの治療失敗、新規抗リンパ腫療法の開始、又はいずれかの原因による死亡までの時間のうち最初に起こるものまでの時間として定義される、無事象生存期間（ＥＦＳ）。
・ＣＲを達成する患者の中で、実証されたＣＲの最初の発生から、（例えば、ＣＴスキャンのみに基づいて）治験責任医師により決定された再発又はいずれかの原因による死亡までの時間のうち最初に起こるものまでの時間として定義される、無病生存期間（ＤＦＳ）。
・試験治療の開始からいずれかの原因による死亡までの時間として定義される、全生存（ＯＳ）。
【0407】
Ｄ．薬物動態学的目標
［０４１３］この試験の薬物動態学的（ＰＫ）目標は、併用において投与されたときのリツキシマブ、ポラツズマブベドチン、及びレナリドミドのＰＫプロフィールを、以下の評価項目に基づいて特徴づけることであった：
・観察された血漿／血清リツキシマブ濃度。
・ポラツズマブベドチン及び関連する被分析物（全抗体（Ｔａｂ）、抗体にコンジュゲートしたモノ－メチルアウリスタチンＥ（ａｃＭＭＡＥ）、及び非コンジュゲートＭＭＡＥ）の、観察された血漿／血清濃度。
・観察された血漿／血清レナリドミド濃度。
【0408】
Ｅ．免疫原性目標
［０４１４］この試験の免疫原性目標は、リツキシマブ及びポラツズマブベドチンに対する免疫応答を、以下の評価項目に基づいて評価することであった：
・ベースラインでのヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）の有病率と比べた、試験中のリツキシマブに対するＨＡＣＡの発生率。
・ベースラインでの抗治療抗体（ＡＴＡ）の有病率と比べた、試験中のポラツズマブベドチンに対するＡＴＡの発生率。
【0409】
［０４１５］この試験の探索的な免疫原性目標は、ＨＡＨＡとＡＴＡとの間の潜在的な関係を、以下の評価項目に基づいて評価することであった：
・ＨＡＣＡ状態とＡＴＡ状態との間の相関及び相対的な有効性、安全性、バイオマーカー、又はＰＫ評価項目。
【0410】
Ｆ．バイオマーカー目標
［０４１６］この試験の探索的バイオマーカーの目標は、試験治療に対する応答を予測するか（すなわち、予測バイオマーカー）、より重篤な疾患状態への進行に関連するか（すなわち、予後バイオマーカー）、試験治療に対する獲得耐性に関連するか、有害事象の発生に対する感受性に関連するか、試験治療活性の証拠を提供することができるか、リンパ腫生物学又は試験治療作用機序の知識及び理解を高めることができるか、又は診断アッセイの改善に寄与することができる非遺伝性バイオマーカーを、以下の評価項目に基づいて同定することであった：
・非遺伝性バイオマーカー（表９参照）と、有効性、安全性、薬物動態、又は免疫原性評価項目との間の関連。
【0411】
ＩＩ．試験設計
［０４１７］試験は、初期用量漸増期、続いて拡大期を含み、その間に、ポラツズマブベドチン及びレナリドミドがＲＰ２Ｄで投与された。試験の概要を図１に示す。
【0412】
Ａ．用量漸増期
［０４１８］用量漸増期の目的は、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者における誘導治療として１．８ｍｇ／ｋｇのポラツズマブベドチン及び３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブと組み合わせたときのレナリドミドのＲＰ２Ｄを同定することであった。
【0413】
［０４１９］ＤＬＢＣＬ－用量漸増期に登録した患者は、表１に示される２８日サイクルで投与される誘導治療を受けた。試験治療が同じ日に行われたとき、それらは、以下の順序で逐次的に投与された：レナリドミド、オビヌツズマブ、及びポラツズマブベドチン。
表１．用量漸増期の誘導治療
【0414】
［０４２０］ＥＯＩにＣＲ又はＰＲを達成した患者は、以下の表２に記載される、Ｒ＋Ｌｅｎによる強化治療を受けた。ポラツズマブベドチンは、強化治療として投与されなかった。強化治療は、サイクル６の１日目の８週後（±１週）に開始され、疾患の進行又は許容されない毒性まで６カ月継続された。
表２．用量漸増期の強化治療
【0415】
［０４２１］図２に示されるように、標準の３＋３用量漸増スキーマを使用した。リツキシマブとポラツズマブベドチンの用量レベルを用量漸増期中は固定し、レナリドミドの用量のみを漸増させた。用量漸増コホートＡ～Ｃを表３に示す。
表３．用量漸増コホート
【0416】
［０４２２］コホートＡの用量が安全かつ忍容性とみなされた場合、コホートＢの登録により漸増を継続した。コホートＢの用量が安全かつ忍容性とみなされた場合、コホートＣの登録により漸増を継続した。
【0417】
Ｂ．拡大期
［０４２３］拡大期が、ＤＬＢＣＬ患者における、固定用量のリツキシマブ及びポラツズマブベドチンと組み合わせたときのレナリドミドの安全性及び有効性をさらに評価するために設計された。
【0418】
［０４２４］拡大期に登録されたすべての患者は、表４に概要を示す誘導治療を受けた。試験治療が同じ日に行われたとき、それらは、以下の順序で逐次的に投与された：レナリドミド、オビヌツズマブ、及びポラツズマブベドチン。拡大期中、患者は、リツキシマブ及びポラツズマブを、ＲＰ２Ｄのレナリドミドと組み合わせて投与された。
表４．拡大期の誘導治療
【0419】
［０４２５］ＥＯＩにＣＲ又はＰＲを達成した患者は、表５に概要を示すリツキシマブ及びレナリドミドによる誘導後治療（強化と呼ぶ）を受けた。ポラツズマブベドチンは、誘導後期中投与されなかった。誘導後治療は、導入の最初のサイクルの１日目の８週後（±１週）に開始され、疾患の進行又は許容されない毒性まで、強化治療の最大６カ月間継続された。
表５．拡大期の強化治療
【0420】
Ｃ．投薬及び投与
［０４２６］図３は、この試験で使用される誘導治療レジメン及び誘導後治療レジメンの概要を示している。
【0421】
リツキシマブ
［０４２７］リツキシマブは、誘導治療中サイクル１～６の１日目に、及び強化治療中隔月の１日目に（すなわち、２カ月毎に）、３７５ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入により投与された。
【0422】
［０４２８］リツキシマブの注入は、患者のインフュージョンリアクション（高い腫瘍負荷又は高い末梢リンパ球数）のリスクが増加する場合、２日に分割された。リツキシマブ注入中に有害事象を経験する患者に対して、必要に応じて、翌日にリツキシマブの投与を継続した。リツキシマブの用量が２日に分割された場合、両注入は、適切な前投薬及び第１の注入速度で行われた。リツキシマブは、専用ラインを通して低速ＩＶ注入として投与された。
【0423】
［０４２９］リツキシマブ注入は、表６の説明に従って投与された。
表６．リツキシマブの初回及びその後の注入の投与
【0424】
［０４３０］インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）の発生及び重症度を低減するために、コルチコステロイド、鎮痛剤／解熱剤、及び抗ヒスタミンによる前投薬が必要とされた。
【0425】
ポラツズマブベドチン
［０４３１］用量漸増期及び拡大期中、ポラツズマブベドチンの用量は、１．８ｍｇ／ｋｇに固定された。ポラツズマブベドチンは、誘導治療中のみ、各サイクルの１日目にＩＶ注入により投与された。
【0426】
［０４３２］初期用量は、９０（±１０）分かけて、十分水分補給した患者に投与された。前投薬（例えば、５００～１０００ｍｇの経口アセトアミノフェン又はパラセタモール及び５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミン）を、ポラツズマブベドチンの投与の前に個々の患者に投与してもよかった。コルチコステロイドの投与は、治療する医師の裁量で許可された。前投薬の非存在下での最初の注入でＩＲＲが観察された場合、前投薬を後続用量の前に投与した。
【0427】
［０４３３］注入関連症状を経験している患者については、ポラツズマブベドチン注入を減速させるか又は中断した。初期用量に続いて、発熱、寒気、悪寒、低血圧、悪心又は他の注入関連症状について患者を９０分間観察した。先行する注入が十分に忍容された場合、後続用量のポラツズマブベドチンを３０（±１０）分にわたって投与し、続いて注入後３０分間の観察期間を設けた。
【0428】
レナリドミド
［０４３４］レナリドミドは、誘導治療中、サイクル１～６（２８日サイクル）の１～２１日目に１日１回、及び強化中、各月の１～２１日目に、経口投与された。用量漸増期中、レナリドミドは、１０、１５、又は２０ｍｇの用量で投与された。用量は、５ｍｇまで漸減させることができた。拡大期中、レナリドミドは、誘導治療中にＲＰ２Ｄで、及び強化治療中に１０ｍｇで投与された。
【0429】
［０４３５］レナリドミドは、血栓塞栓症（ＴＥ）のリスクを増加させる。すべての患者は、レナリドミド治療中及びレナリドミドの最終用量後２８日まで、ＴＥ予防のために毎日アスピリン（７５～１００ｍｇ）を服用する必要があった。アスピリンに忍容性でなかった患者、ＴＥの既往歴を有する患者、及びＴＥのリスクが高い患者は、ワルファリン又は低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を投与された。
【0430】
［０４３６］表７は、この試験において投与された前投薬の概要を示している。
表７．前投薬
【0431】
併用療法
［０４３７］ＴＥ予防治療及び前投薬は、上述のように投与された。
【0432】
［０４３８］造血成長因子が許可された。Ｇ－ＣＳＦは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ），ＥＯＲＴＣ、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）のガイドラインに従って（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２００６）２４：３１８７－２０５）又は制度上の基準に従って、治療法の各サイクルにおいて、好中球減少症の一次予防として投与することが許可された。
【0433】
［０４３９］赤血球新生剤又は血栓症のリスクを上昇させうる他の薬剤、例えばエストロゲン含有療法（例えば、経口避妊薬）は、レナリドミドを摂取する患者においてＴＥのリスクを上昇させるため、注意深く使用された。
【0434】
［０４４０］血小板減少症関連事象を悪化させる可能性のある併用薬（例えば、血小板阻害剤及び抗凝血剤）を使用する患者は、出血のリスクがより大きい可能性がある。可能であれば、先行するビタミンＫアンタゴニスト療法を、サイクル１の１日目に先立ってＬＭＷＨで置き換えた。
【0435】
［０４４１］ジゴキシンを投与されている患者は、レナリドミドとの薬物相互作用の可能性があるため、ジゴキシン血漿レベルの定期的モニタリングを受けた。ワルファリンの投与を受ける患者では、国際標準化比（ＩＮＲ）及びプロトロンビン時間（ＰＴ）の厳重なモニタリングが推奨された。
【0436】
［０４４２］レナリドミドと共に、単純に添加剤でありうるスタチンが投与されるとき、横紋筋融解のリスクが上昇する。必要があれば、特に治療の第１週の間に、臨床的モニタリング及び検査的モニタリングの強化が行われた。
【0437】
［０４４３］ポラツズマブベドチンと組み合わせて強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤又はＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害剤を投与された患者は、少しでも存在すれば、有害反応について厳重にモニタリングされた。
【0438】
［０４４４］抗生物質による予防治療が、標準の慣行に従って適用された。
【0439】
ＩＩＩ．試験参加者
［０４４５］この試験には、以下の適格基準を満たしたＤＬＢＣＬ患者が含まれた。
【0440】
Ａ．組み込み及び除外基準
［０４４６］この試験には、以下の組み込み基準を満たす患者が含まれた：
・成人、１８歳以上。
・０、１、又は２の、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
・自家造血幹細胞移植に適格でないか又は高用量化学療法＋自家造血幹細胞移植による治療後に疾患の進行を経験した患者における、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む少なくとも１つの先行する化学免疫療法レジメンによる治療後の再発性又は難治性のＤＬＢＣＬ（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）。
・組織学的に確認されたＣＤ２０陽性Ｂ細胞リンパ腫。
・フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）親和性リンパ腫（すなわち、ＰＥＴ陽性リンパ腫）。
・少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変（ＣＴスキャン又は磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］によるその最大寸法が＞１．５ｃｍ）。
【0441】
［０４４７］この試験では、以下の除外基準のいずれかを満たす患者は除外された：
・ＤＬＢＣＬへの無痛性疾患の形質転換の既往歴。
・再発又は進行における既知のＣＤ２０陰性状態。
・中枢神経系リンパ腫又は軟骨膜浸潤。
・先行する同種異系幹細胞移植（ＳＣＴ）。
・サイクル１の１日目に先行する１００日以内の自己ＳＣＴの完了。
・レナリドミドに対する耐性の既往歴又は＜１年の応答期間（先行するレナリドミド含有レジメンに対する応答があった患者について）。
・以下に明記される先行する標準又は治験抗がん療法：
ｏサイクル１の１日目に先行する１２カ月以内のレナリドミド、フルダラビン、又はアレムツズマブ；サイクル１の１日目に先行する１２週以内の放射性イムノコンジュゲート；サイクル１の１日目に先行する５半減期又は４週のうち長い方の期間内のモノクローナル抗体又は抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）療法；サイクル１の１日目に先行する２週以内の放射線治療、化学療法、ホルモン療法、又は標的化小分子療法。
・サイクル１の１日目に先行する、グレード≦２（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０により）まで解消しなかった先行する治療法に起因する臨床的に有意な毒性（脱毛症以外）。
・サイクル１の１日目に先行する２週以内の、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗腫瘍壊死因子剤を含むがこれらに限定されない全身免疫抑制薬による治療。・吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイドによる治療が許可された。・試験治療の開始前にリンパ腫症状の制御のためにコルチコステロイド治療が緊急に必要とされた場合、最大１００ｍｇ／日のプレドニゾン又は同等物が最大５日間投与されたが、すべての腫瘍評価はコルチコステロイド治療の開始前に先立って完了した。
・ヒト化又はマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー又はアナフィラキシー反応の既往歴；マウス製品又はリツキシマブ、ポラツズマブベドチン、若しくはレナリドミド製剤のいずれかの成分に対して既知の感受性又はアレルギー。
・サリドマイド及びレナリドマイド等の免疫調節誘導体による先行する治療後の多形紅斑、≧グレード３の発疹、又は落屑（水疱形成）の既往歴。
・活性の細菌、ウイルス、真菌、又は他の感染；スクリーニングにおいてＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、総Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体に対して陽性；ＨＩＶ陽性状態の既知の既往歴；サイクル１の１日目に先行する２８日以内の生ウイルスワクチンを含むワクチン接種。
・進行性多巣性白質脳症の既往歴。
・プロトコールの順守又は結果の解釈に影響を及ぼしうる他の悪性腫瘍の既往歴。但し、以下を例外とする；
ｏ治癒的に治療された子宮頸部上皮内癌；乳房の予後良好な上皮内乳管癌；基底細胞皮膚がん又は扁平上皮皮膚がん；ステージＩの黒色腫；又は低悪性度早期限局性前立腺がん。
ｏ登録に先行する≧２年間に治療なしで寛解していた以前に治療されたいずれかの悪性腫瘍。
・血栓塞栓症（ＴＥ）予防のための治療の禁忌。
・グレード≧２の神経系疾患。
・有意な心血管疾患（例えばニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶの心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、又は不安定な狭心症）又は有意な肺疾患（例えば閉塞性肺疾患又は気管支痙攣の既往歴）を含む、プロトコールの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼす可能性のある有意で制御されていない合併症の証拠。
・サイクル１の１日目に先行する２８日以内の診断以外の大規模な外科手技、又は試験の経過中に予想される大規模な外科手技。
・以下に規定される、不十分な腎臓、肝臓、又は血液学的機能（根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り）：ヘモグロビン＜９ｇ／ｄＬ；好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１．５×１０９／Ｌ；血小板数＜７５×１０９／Ｌ。
・以下の異常な臨床検査値のいずれか（根底にあるリンパ腫に起因するのでない限り）：
ｏクレアチニンクリアランス計算値＜５０ｍＬ／分（コッククロフト・ゴールト式を使用）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×正常上限（ＵＬＮ）；血清総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（又はジルベール病患者の場合＞３×ＵＬＮ）；治療的抗凝固療法の非存在下での国際標準化比（ＩＮＲ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）＞１．５×ＵＬＮ；ループス抗凝固因子の非存在下での、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）＞１．５×ＵＬＮ。
【0442】
ＩＶ．研究評価
Ａ．臨床的パラメーター
［０４４８］疾患既往歴、診断、及び予後指標に関する以下の臨床的パラメーターは、スクリーニングの時点で記録された：
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
・Ａｎｎ Ａｒｂｏｒステージ分類。
・国際予後指標
・Ｂ症状（原因不明の発熱＞３８℃、寝汗、及び６カ月で＞１０％の原因不明の体重減少）
・抗リンパ腫治療の先行ライン及び先行する治療法に対する応答、先行する治療法の開始日と関連した疾患進行日、及び先行する治療法の最終用量日。
【0443】
Ｂ．腫瘍及び応答の評価
［０４４９］応答は、Ｌｕｇａｎｏ２０１４基準を使用し、スクリーニング時の骨髄障害を有する患者に対する骨髄検査の結果を考慮し、ＰＥＴスキャン及びＣＴスキャンに基づいて、ＩＲＣ及び治験責任医師により評価された。
【0444】
［０４５０］この試験では、ＰＥＴ－ＣＴに基づくＣＲのＬｕｇａｎｏ２０１４基準は、スクリーニング時に骨髄障害を有する患者には正常な骨髄を必要とするようにやや修正された。形態学的に決定不能である場合、免疫組織化学は陰性でなければならない。加えて、ＰＥＴ－ＣＴに基づくＰＲの指定は、ＰＲに対するＰＥＴ－ＣＴに基づく応答基準に加えて、ＣＲ又はＰＲに対するＣＴに基づく応答基準が満たされることを必要とする。
【0445】
［０４５１］表８は、修正版Ｌｕｇａｎｏ基準のまとめを示している。
表８．悪性リンパ腫に対する改訂版Ｌｕｇａｎｏ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）
【0446】
Ｃ．放射線による評価
［０４５２］ＰＥＴスキャンは、頭蓋骨の基部から大腿部の中央領域までを含んでいた。全身のＰＥＴスキャンが、臨床的に適切であるとき実施された。経口及びＩＶ造影剤によるＣＴスキャンは、胸部、腹部、及び骨盤のスキャンを含んでいた。頚部のＣＴスキャンは、臨床的に示される場合に（すなわち、身体検査による疾患の証拠がある場合に）含まれ、ベースラインにおいて疾患が関与していた場合、試験を通して繰り返された。造影剤が医学的に禁忌でない（例えば、患者が造影剤アレルギー又は腎機能障害を有する）場合、胸部、腹部、及び骨盤（及び臨床的に示された場合は頚部）のＭＲＩスキャンと、胸部の非造影ＣＴスキャンが実施された。ＭＲＩスキャンが取得できた場合、造影剤を用いないＣＴスキャンが、試験治療期間中標的病変の一貫した正確な測定を可能にする限りにおいて、許可された。すべての応答評価に対し、同じ放射線による評価モダリティが使用された。放射線による評価を含む完全な腫瘍評価が、疾患の進行又は再発が疑われたときに随時実施された。
【0447】
Ｄ．骨髄評価
［０４５３］すべての患者において、ステージ分類を目的としてスクリーニングにおいて骨髄検査が必要とされ、サイクル１の１日目に先行するおよそ３カ月以内に実施された。骨髄浸潤がスクリーニング時に存在していた場合、ＣＲを達成したかもしれないすべての患者のＥＯＩ応答評価において骨髄生検が必要とされた。ＰＲ及び継続的な骨髄障害を有する患者では、その後の時点でＣＲを確認するために、後続の骨髄検査が使用された。
【0448】
Ｅ．検査による評価
［０４５４］以下の臨床検査のための試料を分析した：
・血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、及びＷＢＣ分析血液像算定の割合又は絶対値（好中球、好酸球性、好塩基球、単球、リンパ球、その他細胞）。
・化学パネル（血清又は血漿）：ナトリウム、カリウム、グルコース、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、クレアチニンクリアランス計算値、カルシウム、総ビリルビン、直接ビリルビン、総タンパク、アルブミン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、尿酸、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、アミラーゼ、及びリパーゼ（導入中のみアミラーゼ及びリパーゼ）。
・甲状腺刺激ホルモン、トリヨードチロニン、チロキシン
・β２ミクログロブリン。
・凝固：ＩＮＲ、ａＰＴＴ（又はＰＴＴ）、及びＰＴ。
・ウイルス血清学：Ｂ型肝炎の試験には、ＨＢｓＡｇ及び総ＨＢｃＡｂが含まれた；Ｃ型肝炎の試験には、ＨＣＶ抗体が含まれた；ＨＩＶの試験。
・定量免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ。
・検証済みアッセイを使用したリツキシマブ ＰＫ分析のための血清試料。
・検証済みアッセイを使用したポラツズマブベドチンのＰＫ分析のための血清試料及び血漿試料。
・検証済みアッセイを使用したレナリドミドのＰＫ分析のための血漿試料。
・検証済みアッセイを使用したリツキシマブＨＡＣＡの評価のための血清試料。
・検証済みアッセイを使用したポラツズマブベドチンＡＴＡの評価のための血清試料。
・腫瘍組織試料（ＤＬＢＣＬの試験治療の開始に先行する６カ月以内に得られたもの）と、ＤＬＢＣＬの診断の遡及的中央確認のため及び候補バイオマーカーの評価のための対応する病理学報告書。
・候補バイオマーカーの評価のための進行時に得られた腫瘍生検試料。
・候補バイオマーカーの評価のための血漿試料及び全血試料。
・リンパ球の免疫表現型検査のための全血。
【0449】
Ｆ．バイオマーカーの評価
［０４５５］この試験で評価されるバイオマーカーには、ＤＬＢＣＬ起始細胞の予後サブグループ（ＡＢＣ及びＧＣＢ）、Ｂｃｌ－２過剰発現、Ｍｙｃ陽性、ＢＣＬ２の再構成、Ｂｃｌ－２及びＭｙｃの過剰発現、ＣＤ７９ｂの発現、並びに最小残存病変（ＭＲ）が含まれる。加えて、疾患の生物学（免疫遺伝子発現プロファイル及び疾患サブタイプ遺伝子発現パターンとそれに関連する変異、すなわち、ＭＹＤ８８及びＣＤ７９ｂ）に関連するバイオマーカー、試験薬物の作用機序（すなわち、限定されないが、レナリドミドの調節された基質、すなわち、ＣＲＢＮ、ＭＹＣ、ＩＲＦ４、又は免疫レパートリーシグネチャーを含む）、並びに耐性の機序が評価された。
【0450】
［０４５６］この試験に含まれたバイオマーカーを表９にまとめる。
表９．非遺伝性バイオマーカー
【0451】
Ｇ．安全性評価
［０４５７］Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ；バージョン４．０）に基づいて、有害事象を評価した。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに特に列挙されていない有害事象は、以下のようにグレード付けした：
・グレード１：軽症；症状がない又は軽度の症状がある；臨床所見又は診断的所見のみ；若しくは介入を要さない。
・グレード２：中等症；最小限、局所的、又は非侵襲的介入を要する；若しくは年齢相応の手段的日常生活動作の制限。
・グレード３：重症又は医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない；入院又は入院期間の延長を要する；活動不能／動作不能；若しくは身の回りの日常生活動作の制限。
・グレード４：生命を脅かす結果又は緊急治療を要する。
・グレード５：有害事象に関連した死亡。
【0452】
Ｈ．試験集団
［０４５８］以下の集団が規定された：
・一次的安全性及び有効性集団は、併用治療のいずれかの成分の少なくとも１つの用量を投与される患者を含んでいた。
・治療対象集団には、本試験に登録された患者が含まれた。
【0453】
Ｖ．有害事象、用量修正／低減、及び毒性の管理
Ａ．特定の有害事象及び用量修正／低減
ポラツズマブベドチン
［０４５９］好中球減少症及び末梢神経系疾患は、ポラツズマブベドチンの特定済みのリスクである。ポラツズマブベドチンの潜在的なリスクには、感染、ＰＭＬ、インフュージョンリアクション、腫瘍溶解症候群、骨髄毒性、免疫原性、繁殖毒性、胃腸毒性、低血糖症、及び肝毒性が含まれる。
【0454】
［０４６０］ポラツズマブベドチンの用量は、開始用量に基づき、表１０に概説される用量低減ステップに従って、神経毒性によってのみ低減された。
表１０．ポラツズマブベドチンの用量低減ステップ。
【0455】
レナリドミド
［０４６１］レナリドミドに関連付けられるリスクには、胚－胎児毒性、好中球減少症、血小板減少症、静脈及び動脈の血栓塞栓症、腫瘍フレア反応（ＴＦＲ）、重度の皮膚反応、腫瘍溶解症候群、肝毒性、腎臓障害、甲状腺障害、末梢神経系疾患、二次原発悪性腫瘍、心血管反応、心臓毒性、及び幹細胞動員不全が含まれる。
【0456】
［０４６２］レナリドミドの用量は、表１１に概説されるように、開始用量に応じて、誘導中又は誘導後に５ｍｇ刻みで１回又は２回低減された。用量低減は、１回の治療サイクルにつき１回しか行われなかった。導入中にレナリドミド用量を５ｍｇに低減した場合、強化用量は、導入後に１０ｍｇで開始するように増加することが許可された。他のすべての場合において、レナリドミドの用量を低減させた場合、再漸増は許可されなかった。
表１１．レナリドミドの用量低減ステップ。
【0457】
［０４６３］レナリドミド治療中（すなわち、サイクルの２１日目より前）にレナリドミド関連毒性が生じた場合、レナリドミドは、回復基準が満たされる（すなわち、グレード＜２又はベースライン値に改善する）まで保留した。先行して又はサイクルの１５日目に回復が観察された場合、サイクルの残りについて同じ用量でレナリドミドを再開した（２１日目まで；投与されなかった用量は追加しなかった）。サイクル内で同じ用量でレナリドミドを再開することが患者にとって許容できないリスクとなる場合、レナリドミドは、低減された用量で再開されたか、又はサイクルの残りの期間保留された。後続のサイクルについて、レナリドミドを、低減された用量で再開した。サイクルの１５日目の後に回復が観察された場合も、現行のサイクルについてはレナリドミドを再開しなかった。後続のサイクルについて、レナリドミドを、低減された用量で再開した。
【0458】
リツキシマブ
［０４６４］以下の有害事象は、リツキシマブに関連するか又は関連している可能性のある重要なリスクと考慮される：ＩＲＲ、感染（重度の感染を含む）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、Ｂ型肝炎の再活性化、好中球減少症（持続性好中球減少症を含む）、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）、免疫化応答不全、重度皮膚反応（スティーブンス・ジョンソン症候群［ＳＪＳ］／中毒性表皮壊死剥離症［ＴＥＮ］）、及び消化管（ＧＩ）穿孔。
【0459】
［０４６５］リツキシマブの用量低減はなかった。
【0460】
腫瘍溶解症候群の予防
［０４６６］高い腫瘍負荷（例えば、リンパ球数≧２５×１０９／Ｌ又は巨大なリンパ節症）を有すると考えられる患者及び腫瘍溶解のリスクがあると考えられる患者は、腫瘍溶解予防（例えば、試験治療の１２～２４時間に開始される、経口でのアロプリノール≧３００ｍｇ／日又は適切な代替治療）を受け、サイクル１の１日目には試験治療の開始前に十分に水分補給された。患者は、引き続きアロプリノールによる予防を繰り返し受け、その後の各注入前に十分に水分補給された。
【0461】
Ｂ．誘導治療中の毒性の管理
導入中の血液学的毒性の管理
［０４６７］血液学的毒性は、好中球減少症、貧血症、又は血小板減少症と定義された。リンパ球減少症は、血液学的毒性ではなく、治療の予想される結果であると考えられた。表１２は、誘導治療中に発生した血液学的毒性の管理のためのガイドラインを示している。
表１２．誘導治療中に発生した血液学的毒性の管理のためのガイドライン
【0462】
導入中の非血液学的毒性
［０４６８］表１３は、誘導治療中に発生する非血液学的毒性の管理のためのガイドラインを示している。
表１３．導入中の非血液学的毒性の管理のためのガイドライン
【0463】
Ｃ．強化治療中の毒性の管理
［０４６９］表１４は、強化治療中に発生する毒性の管理のためのガイドラインを示している。
表１４．強化治療中に発生する毒性の管理のためのガイドライン
【0464】
実施例２：再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における、抗ＣＤ２０抗体及び免疫調節剤と組み合わせた抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲートの第Ｉｂ／ＩＩ相試験の一次分析
［０４７０］この実施例では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を有する患者における、抗ＣＤ７９ｂイムノコンジュゲート（ポラツズマブベドチン；本明細書では「Ｐｏｌａ」とも呼ぶ）及び免疫調節剤（レナリドミド；本明細書では「Ｌｅｎ」とも呼ぶ）と組み合わせた抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ；本明細書では「Ｒ」とも呼ぶ）の安全性及び有効性を評価する、実施例１に記載した第Ｉｂ／ＩＩ相試験の一次分析について記載する。
【0465】
Ｉ．方法
［０４７１］実施例１に詳細に記載されるように、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ患者は、以下のように、ポラツズマブベドチン、リツキシマブ、及びレナリドミド（Ｐｏｌａ－Ｒ－Ｌｅｎ）による治療の２８日サイクルを６回含む誘導治療を受けた：
・ポラツズマブベドチンは、１．８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクル１～６の１日目に静脈内投与された。
・リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２の用量でサイクル１～６の１日目に静脈内投与された。
・レナリドミドは、（用量漸増期中に）１０ｍｇと２０ｍｇとの間の用量で経口投与されるか、又は推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）で１～２１日目に毎日投与された。
【0466】
［０４７２］導入終了（ＥＯＩ）時に応答を達成した患者は、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で２カ月毎の１日目に静脈内投与されるリツキシマブと、１０ｍｇの用量で毎月１～２１日目に経口投与されるレナリドミドとを含む６カ月の強化治療を受けた。
【0467】
［０４７３］試験設計の概要を図４に示す。
【0468】
［０４７４］この試験の主要評価項目は、修正版Ｌｕｇａｎｏ基準を使用して独立審査委員会（ＩＲＣ）により評価される、ＥＯＩにおける安全性及び忍容性、並びにポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）－完全寛解（ＣＲ）率であった。
【0469】
［０４７５］この第Ｉｂ／ＩＩ相試験の一次分析の結果を以下に記載する。
【0470】
ＩＩ．結果
［０４７６］一次分析では、５７名の患者が試験に登録された。図５は、一次分析の試験集団の概要を示している。
【0471】
Ａ．患者の特性
［０４７７］患者の特性を表１５に示す。
表１５．患者の特性
【0472】
Ｂ．安全性
［０４７８］全体で、５６名の患者（９８％）が試験中に≧１の有害事象（ＡＥ）を経験した。発熱に起因する好中球減少症が１名の患者（２％）に報告された。末梢神経系疾患が１０名の患者（１８％）に起こり、すべての症例がグレード１又は２であった。≧１５％の患者に発生するＡＥを表１６にまとめる。
表１６．≧１５％の患者に起こるＡＥ
【0473】
［０４７９］グレード３～４のＡＥを、４３名の患者（７５％）が経験した。最も多いグレード３－４のＡＥは、好中球減少症（５８％）、血小板減少症（１４％）及び感染（１４％）であった。２２名の患者（３９％）が重度のＡＥを経験した。６名の患者（１１％）がグレード５のＡＥを有しており、そのうちの１例は治療関連であった（好中球減少性敗血症）。治療の中止、遅延／中断又はいずれかの薬物の用量低減を招いたＡＥは、それぞれ６名（１１％）、３８名（６７％）及び１５名（２６％）の患者で起こった。
【0474】
［０４８０］ＡＥは、それぞれ患者の２５％及び６３％にレナリドミドの用量低減又は中断をもたらした。１例のグレード５の治療関連ＡＥ又は好中球減少性敗血症が報告された。
【0475】
Ｃ．有効性
［０４８１］全体で、４９名の患者が、ＲＰ２Ｄである１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン及び２０ｍｇの用量のレナリドミドで治療された。
【0476】
［０４８２］ＩＲＣによって評価されるＥＯＩ時のＰＥＴ－ＣＲ率は、修正版Ｌｕｇａｎｏ基準に基づき、２９％であった。治験責任医師（ＩＮＶ）によって評価される最良の全体応答（ＢＯＲ）は、３６／４９名（７４％）の患者に見られ、１７／４９名（３５％）の患者がＣＲを達成した。ＣＲを達成した患者のうち、１４／１７名（８２％）が寛解を維持した。
【0477】
［０４８３］持続的応答が、Ｐｏｌａ－Ｒ－Ｌｅｎで治療された患者に観察された（図６）。
【0478】
［０４８４］無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）のカプラン・マイヤー生存曲線が、図７に示されている。ＥＯＩ 時にＣＲを達成した１３名の患者のうち（治験責任医師が評価）、１１名（８５％）が寛解を維持した。
【0479】
［０４８５］応答の持続時間の中央値は、８．１カ月であった（９５％の信頼区間［ＣＩ］：４．７～評価不能［ＮＥ］）．フォローアップ期間の中央値である９．５カ月（範囲 ０．１－２３．７）の後、無増悪生存（ＰＦＳ）期間及び全生存（ＯＳ）期間の中央値は、それぞれ６．３カ月（９５％ ＣＩ：４．５～９．７）及び１０．９カ月（９５％ ＣＩ：７．４～ＮＥ）であった。
【0480】
［０４８６］有効性の結果を表１７にまとめる。
表１７．有効性結果のまとめ
【0481】
［０４８７］活性が、起源の細胞（ＣＯＯ）のすべて、及びダブルエクスプレッサーリンパ腫（ＤＥＬ）サブグループ、特に活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）サブタイプを有する患者に観察された（表１８）。
表１８．バイオマーカー分析。
【0482】
［０４８８］ＣＲ（ＩＮＶ）を達成する患者のサブグループ分析により、１の先行する治療ラインを有する患者又は最後の治療に非抵抗性であった患者は、ＥＯＩ時にＣＲを達成する確立が高かった（それぞれ１０／１３名（７７％）及び８／１３名（６２％）の患者）。
【0483】
［０４８９］ＥＯＩ時にＩＮＶによるＣＲを達成する１３名の患者では、年齢の中央値は７５歳（範囲：５０－９２）であり、９名（６９％）がベースラインで国際予後指標（ＩＰＩ）３－５を有し、４名（３１％）が巨大腫瘤病変（≧７ｃｍ）を有し、４名（３１％）が一次治療に抵抗性の疾患を有し、２名（１５％）が先行するＡＳＣＴを受けており、１名（８％）が先行するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法を受けていた。
【0484】
ＩＩＩ．結論
［０４９０］新規の３つの組み合わせであるＰｏｌａ－Ｒ－Ｌｅｎは、許容可能な安全性プロファイルを示した。Ｐｏｌａ－Ｒ－Ｌｅｎの安全性プロファイルは、個々の薬物の既知のプロファイルと一貫していた。ＡＥは、支持療法により管理可能であった。
【0485】
［０４９１］この実施例に記載された有効性結果は、治療困難なＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ集団、特にＥＯＩ時にＣＲを達成する患者において有望な活性を示し、このような患者の大部分は寛解を維持した。非難治性疾患を有する患者及び１度だけ先行する治療ラインで治療された患者は、難治性疾患を有する患者又は先行する治療の複数ラインを有する患者と比較して、より高いＣＲ率を達成した。
【0486】
［０４９２］上記発明は、理解を明瞭にする目的で説明及び例示によりある程度詳細に記載されたが、それら記載及び例示は本発明の範囲を限定するものではない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に明示的に援用される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【配列表】
【国際調査報告】
